2003年拉米夫定膠囊臨床應(yīng)用專家共識(shí)(全文)
2017-04-14
來源：網(wǎng)絡(luò)
1.前言
據(jù)估計(jì)，全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多達(dá)3.6億，我國(guó)占1.2億[1]。慢性感染者中50%～75%有活躍的病毒復(fù)制和肝臟炎癥改變，部分慢性肝炎可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或原發(fā)性肝癌,最終將有2千萬人因此而死亡[2]。慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫長(zhǎng)，可持續(xù)30～50年，并且多在青壯年時(shí)期發(fā)病，對(duì)國(guó)計(jì)民生影響重大。期間可分為免疫耐受期、免疫清除期、殘留期(低復(fù)制或無復(fù)制期)或終末肝病期。免疫清除期是機(jī)體免疫系統(tǒng)和病毒反復(fù)相互作用，導(dǎo)致慢性乙型肝炎病情持續(xù)進(jìn)展，因而亟需接受治療的重要時(shí)期。抗病毒治療是慢性乙型肝炎的根本治療方法，其基本治療目標(biāo)是清除或永久抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制，降低致病性和傳染性，消除或減輕肝臟的炎癥和壞死。然而由于病毒、宿主、發(fā)病機(jī)制等諸多尚未闡明的復(fù)雜因素，目前可用于臨床的抗病毒治療還未能達(dá)到療效令人滿意的程度。研究表明，抗病毒療效受到諸多因素的影響，包括選擇有適應(yīng)證的治療對(duì)象、把握恰當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī)、針對(duì)病毒的不同變異株和基因型采用適當(dāng)?shù)闹委熕幬锖头桨浮⒕S持足夠的療程等，同時(shí)爭(zhēng)取患者的積極配合、提高患者的治療依從性也是不可忽視的因素。因此，慢性乙型肝炎的治療仍然是需要進(jìn)一步研? 的復(fù)雜而長(zhǎng)期的難題。
目前公認(rèn)有效的抗病毒治療藥物主要是干擾素和以拉米夫定為代表的新一代核苷類似物。拉米夫定作為第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的口服抗病毒藥物，其問世推動(dòng)了慢性乙型肝炎治療的進(jìn)程[3]，標(biāo)志著慢性乙型肝炎治療進(jìn)入核苷類似物治療時(shí)代。在拉米夫定臨床應(yīng)用的同時(shí)也遇到了一些與以往治療類似的問題，如持續(xù)應(yīng)答率不滿意、部分患者停藥后復(fù)發(fā)、需長(zhǎng)期 用藥 和耐藥變異等。1999年以來先后制定或修訂的《2000年拉米夫定臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見》和《2001拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識(shí)》對(duì)臨床 醫(yī)生 合理、科學(xué)、正確使用拉米夫定起了重要作用[4,5]。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)最近幾年在國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用拉米夫定積累的豐富經(jīng)驗(yàn)，并參照亞太肝病學(xué)會(huì)、歐洲肝病學(xué)會(huì)和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)的共識(shí)和指南[6,7]，結(jié)合最近的國(guó)際文獻(xiàn)補(bǔ)充修訂本共識(shí)，為我國(guó)臨床醫(yī)生提供進(jìn)一步的參考。
2.適應(yīng)證及注意事項(xiàng)
2.1 適應(yīng)證：拉米夫定片適用于伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高和病毒活動(dòng)復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊叩闹委煛?
2.2 注意事項(xiàng)：①ALT32'ULN(正常值高限)的患者，如果ALT持續(xù)增高至少1個(gè)月，或6個(gè)月以內(nèi)反復(fù)增高，可以開始治療；②ATL持續(xù)正常的患者可暫不進(jìn)行治療，每隔3-6個(gè)月隨訪肝功能、血清病毒學(xué)標(biāo)志物和進(jìn)行肝細(xì)胞肝癌監(jiān)測(cè) ；③ALT水平在1-2'ULN之間，需根據(jù)具體情況(如肝活檢結(jié)果等)， 在告知患者治療的利與弊、了解患者配合程度的前提下，決定是否實(shí)施治療。無論治療與否均應(yīng)密切隨訪，為治療提供更為科學(xué)的根據(jù)；④治療前如有可能，建議作肝活組織檢查，了解肝臟的炎癥活動(dòng)度分級(jí)和纖維化分期；⑤劑量和給藥途徑：每日一次，每次100mg 口服。3.療效評(píng)價(jià)
3.1 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及檢測(cè)方法：細(xì)分為以下幾部分：①生化學(xué)指標(biāo)：ALT，如伴有總膽紅素等生化學(xué)指標(biāo)異常者可進(jìn)行相應(yīng)指標(biāo)的評(píng)價(jià)。②病毒核酸測(cè)定：HBV DNA。可根據(jù)各醫(yī)院實(shí)際情況選擇經(jīng)國(guó)家食品 藥品 監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)的試劑和檢測(cè)方法，要求治療前后在同一實(shí)驗(yàn)室采用同一檢測(cè)方法，以達(dá)到較好的可比性。③病毒血清標(biāo)志物指標(biāo)(經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的試劑檢測(cè))：HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBe、抗HBc、④組織學(xué)指標(biāo)：提倡有條件的醫(yī)院按中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)會(huì)與肝病學(xué)會(huì)修訂的《2000年病毒性肝炎防治方案》制訂的標(biāo)準(zhǔn)并參照Knodell的HAI指數(shù)，對(duì)治療前后的肝臟炎癥活動(dòng)度分級(jí)和纖維化分期進(jìn)行評(píng)價(jià)。
3.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①生化學(xué)應(yīng)答：完全應(yīng)答：2次監(jiān)測(cè)ALT均復(fù)常(間隔1個(gè)月)；無應(yīng)答：ALT未恢復(fù)正常。值得注意的是評(píng)價(jià)生化學(xué)應(yīng)答時(shí)應(yīng)排除其他藥物或 疾病 對(duì)ALT升高或下降的影響。②病毒學(xué)應(yīng)答：完全應(yīng)答按所采用的HBV DNA檢測(cè)方法說明書上提供的實(shí)驗(yàn)敏感性和檢測(cè)范圍確定，臨床上一般認(rèn)為采用國(guó)際公認(rèn)的檢測(cè)方法或敏感性相當(dāng)?shù)臋z測(cè)方法檢測(cè)HBV DNA定量<105拷貝/毫升或斑點(diǎn)雜交法陰性為完全應(yīng)答；部分應(yīng)答為未達(dá)完全應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)但HBV DNA載量下降大于2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)；無應(yīng)答為未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。③血清免疫學(xué)應(yīng)答：完全應(yīng)答為HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換；部分應(yīng)答為HBeAg陰轉(zhuǎn)但未出現(xiàn)抗HBe；無應(yīng)答為未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)價(jià)血清免疫學(xué)應(yīng)答時(shí)應(yīng)考慮是否為不能產(chǎn)生HBeAg的HBV變異株，有條件的醫(yī)院可進(jìn)行HBeAg定量檢測(cè)，觀察治療前后的動(dòng)態(tài)變化。HBeAg陰性的患者不進(jìn)行血清免疫學(xué)應(yīng)答評(píng)價(jià)。
3.3 綜合療效評(píng)價(jià)：①完全應(yīng)答為療程結(jié)束時(shí)，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)所有指標(biāo)均達(dá)到完全應(yīng)答；②部分應(yīng)答為療程結(jié)束時(shí)，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)指標(biāo)介于完全應(yīng)答和無應(yīng)答之間；③無應(yīng)答為療程結(jié)束時(shí)，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)指標(biāo)均為無應(yīng)答。HBeAg陰性伴HBV DNA活躍復(fù)制的慢性乙型肝炎患者不進(jìn)行血清免疫學(xué)應(yīng)答評(píng)價(jià)，但應(yīng)進(jìn)行生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)的療效評(píng)價(jià)。
4.療程: 療程至少1年
4.1 治療前HBeAg陽性的患者，治療1年時(shí)綜合療效達(dá)到完全應(yīng)答者建議至少繼續(xù)用藥6個(gè)月，期間每3個(gè)月1次復(fù)查ALT、HBVDNA、HBeAg/抗HBe，仍持續(xù)完全應(yīng)答者可停藥觀察。
4.2 治療前HBeAg陽性的患者，治療1年時(shí)綜合療效達(dá)到部分應(yīng)答者建議繼續(xù)用藥直至達(dá)到完全應(yīng)答后，再繼續(xù)用藥至少6個(gè)月，期間每3個(gè)月1次復(fù)查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗HBe，仍持續(xù)完全應(yīng)答者可停藥觀察。
4.3 治療前HBeAg陽性患者治療1年時(shí)綜合療效仍無應(yīng)答可停藥觀察，或改用其他有效的抗病毒藥治療。對(duì)于有肝臟組織學(xué)檢查等其它臨床指征顯示病情進(jìn)展合并肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，并應(yīng)加強(qiáng)對(duì)癥保肝治療。
4.4 HBeAg陰性伴HBV DNA活躍復(fù)制的慢性乙型肝炎患者，綜合療效完全應(yīng)答者療程至少2年；對(duì)于完成1年治療仍無應(yīng)答者可改用或加用其他有效 治療方案。5.監(jiān)測(cè)和隨訪
無論是治療過程中還是結(jié)束治療后，定期監(jiān)測(cè)和隨訪是不可缺少的重要組成部分。監(jiān)測(cè)和隨訪的時(shí)間應(yīng)根據(jù)病情的嚴(yán)重程度不同和變化來確定。
5.1 治療過程中的監(jiān)測(cè)和隨訪：①肝功能：包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白。治療開始前應(yīng)測(cè)定基線水平，治療開始后每月1次、連續(xù)3次，以后隨改善情況延長(zhǎng)到每3個(gè)月1次。②病毒學(xué)標(biāo)志：治療開始前應(yīng)測(cè)定HBeAg和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平，治療開始后每3個(gè)月1次監(jiān)測(cè)HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBV DNA。盡可能做到在治療開始后每月1次、連續(xù)3次定量檢測(cè)HBV DNA。③根據(jù)病情需要檢測(cè)血常規(guī)、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指標(biāo)。④肝組織學(xué)：有條件的單位治療前和治療后各行肝組織檢查1次。⑤觀察臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)。⑥了解患者用藥順應(yīng)性，督促患者配合治療和正規(guī)用藥，告誡患者不能擅自停藥。
5.2 治療結(jié)束后隨訪：無論有否治療應(yīng)答，都應(yīng)對(duì)患者定期隨訪。建議停藥后的前3個(gè)月每月1次、以后每3～6個(gè)月1次檢測(cè)ALT、AST、HBV血清標(biāo)志物和HBV DNA，以及臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)。隨訪至少6-12個(gè)月。如病情有變化，可隨時(shí)隨訪。如隨訪觀察到患者病情復(fù)發(fā)，可參考以下"停藥-復(fù)發(fā)-再治療"中闡明的方法處理。
6.療效影響因素
抗病毒治療的療效受多種因素影響，其中機(jī)體的免疫狀態(tài)是重要因素之一，ALT水平高低是反映機(jī)體免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)。一般來講，治療前ALT水平越高患者對(duì)抗病毒治療的應(yīng)答越好。評(píng)價(jià)基線ALT水平時(shí)要排除藥物等因素的影響，基線ALT水平以近1個(gè)月內(nèi)檢測(cè)的最高水平為準(zhǔn)。
7.治療過程中ALT升高的處理
臨床實(shí)踐中觀察到，在拉米夫定治療早期及以后治療過程中都可能出現(xiàn)ALT升高或ALT復(fù)常后再次升高(復(fù)升)的現(xiàn)象，原則上應(yīng)分析ALT升高的各種具體原因，動(dòng)態(tài)觀察ALT變化的同時(shí)，繼續(xù)使用拉米夫定，并給予適當(dāng)對(duì)癥治療。同時(shí)，應(yīng)注意鑒別因應(yīng)用降酶藥物引起的假性 ALT 正常。
7.1 查找原因：有無合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒(柯薩奇病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒等)、有無合并細(xì)菌感染(如膽道、泌尿道、胃腸系統(tǒng)等炎癥)、有無酗酒、合并酒精性或非酒精性脂肪肝、有無同時(shí)使用其他導(dǎo)致肝臟損害的藥物或食品及偽劣藥物、患者是否按規(guī)定服藥、有無非正規(guī)用藥、是否由于疾病本身的波動(dòng)或正處HBeAg血清轉(zhuǎn)換期等。如排除以上原因，療程6個(gè)月以上則應(yīng)注意是否出現(xiàn)YMDD變異，有條件的醫(yī)院可進(jìn)行HBV DNA定量檢測(cè)和YMDD變異株檢測(cè)，以明確診斷。
7.2 處理措施：建議按ALT復(fù)升的程度，作以下相應(yīng)的處理：①ALT<5×ULN、HBV DNA低于治療前水平，可繼續(xù)使用拉米夫定，并密切觀察病情變化，加強(qiáng)保肝治療。②治療6個(gè)月以上，ALT<5×ULN、HBV DNA高于治療前水平或持續(xù)不降，考慮拉米夫定對(duì)病毒的抑制作用下降，可停用拉米夫定或改用其他有效治療。對(duì)于無失代償性肝病基礎(chǔ)的患者ALT復(fù)升后經(jīng)拉米夫定繼續(xù)治療一段時(shí)間，如ALT繼續(xù)升高達(dá)≥5×ULN、或伴有膽紅素等生化指標(biāo)異常，HBV DNA定量檢測(cè)仍高于治療前水平或持續(xù)不降，建議加用其他有效抗病毒治療和支持治療或停用拉米夫定并且嚴(yán)密隨訪。③對(duì)于有失代償性肝病基礎(chǔ)的患者，如ALT≥5×ULN、或伴有膽紅素等生化指標(biāo)異常，出現(xiàn)肝硬化失代償跡象者不應(yīng)輕易停藥，應(yīng)進(jìn)行積極對(duì)癥保肝治療，并密切觀察病情變化。[肝臟失代償跡象的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)包括血清總膽紅素>5mg/dL(85.5μmol/L)、血清白蛋白<35g/L、凝血酶原活動(dòng)度<60%(或較正常對(duì)照延長(zhǎng)4秒)；肝臟明顯失代償?shù)呐R床表現(xiàn)包括明顯厭食、乏力、惡心和嘔吐、腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、黃疸進(jìn)行性加深、皮膚粘膜出血傾向、肝臟進(jìn)行性縮小、肝性腦病及上消化道出血等。8.停藥-復(fù)發(fā)-再治療
經(jīng)拉米夫定治療如HBeAg仍陽性的患者停藥后復(fù)發(fā)率高，如HBeAg 陰轉(zhuǎn)或HBeAg血清轉(zhuǎn)換則有較高的持續(xù)應(yīng)答率。復(fù)發(fā)患者的處理是臨床不可回避的問題，應(yīng)在停藥后對(duì)患者進(jìn)行密切隨訪，對(duì)復(fù)發(fā)患者建議及早進(jìn)行再治療。拉米夫定治療有效的患者復(fù)發(fā)后再次治療仍然有效。因此，對(duì)停藥后復(fù)發(fā)的患者可使用拉米夫定再治療，也可改用其他有效治療方法。
鑒于治療后出現(xiàn)部分應(yīng)答的HBeAg陽性患者和對(duì)于HBeAg陰性患者，拉米夫定的理想療程尚未確定，長(zhǎng)期治療YMDD變異率逐漸增高，所以，在長(zhǎng)期使用拉米夫定治療時(shí)應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下密切隨訪。HBeAg陽性患者經(jīng)1年治療后HBeAg陰轉(zhuǎn)、同時(shí)HBVDNA陰轉(zhuǎn)和ALT復(fù)常、未出現(xiàn)抗HBe，如繼續(xù)治療6個(gè)月，仍未出現(xiàn)抗HBe陽轉(zhuǎn)，原則上應(yīng)繼續(xù)治療，但要權(quán)衡繼續(xù)治療病情改善和出現(xiàn)YMDD變異的利弊。如果患者由于各種原因要求停藥，應(yīng)告知患者有復(fù)發(fā)的可能性，并須按要求密切配合隨訪，一旦復(fù)發(fā)應(yīng)接受再治療。對(duì)于HBeAg陰性的患者，經(jīng)拉米夫定治療2年后HBV DNA陰轉(zhuǎn)和ALT復(fù)常，可繼續(xù)治療。如果患者由于各種原因要求停藥，應(yīng)按上述原則同樣處理。
9.治療期間YMDD變異株的出現(xiàn)、臨床表現(xiàn)和處理
隨拉米夫定治療時(shí)間的延長(zhǎng)，在部分病人中可檢測(cè)到乙型肝炎病毒的YMDD變異株，這種變異株對(duì)拉米夫定的敏感度下降。[7]常發(fā)生在治療6個(gè)月以后，1年時(shí)發(fā)生率為14%～32%，并隨治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸增高。
未經(jīng)拉米夫定治療的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中也可檢測(cè)到Y(jié)MDD變異株[8,9]。YMDD變異株復(fù)制活力較野生株低，停藥后野生株很快恢復(fù)為優(yōu)勢(shì)株。YMDD變異后臨床表現(xiàn)形式多樣。一般來說YMDD變異株致病性不強(qiáng)，血清中HBV DNA水平升高，或伴ALT水平輕度升高，但常低于治療前水平，繼續(xù)拉米夫定治療大多數(shù)仍可獲益。[7]YMDD變異株出現(xiàn)后發(fā)生的肝炎加重偶有報(bào)道，應(yīng)引起重視，但其因果關(guān)系尚不明確。關(guān)于拉米夫定治療過程中發(fā)生YMDD變異的具體處理方法可參照本共識(shí)第7條實(shí)行。
實(shí)驗(yàn)證實(shí)，YMDD變異株對(duì)拉米夫定的耐藥性增強(qiáng)，可能與其對(duì)拉米夫定親和力下降有關(guān)，但這種實(shí)驗(yàn)室結(jié)果并不一定等同于臨床耐藥。當(dāng)發(fā)生YMDD變異后繼續(xù)拉米夫定治療，部分患者病情仍可繼續(xù)改善，可能與拉米夫定對(duì)殘余的野生株抑制作用有關(guān)。基礎(chǔ)和臨床研究已經(jīng)證實(shí)，某些核苷類似物，如阿德福韋(Adefovir)、恩替卡韋 (Entacvir)等對(duì)YMDD變異株有抑制作用。美國(guó)FDA和歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)阿德福韋治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎。國(guó)內(nèi)正在進(jìn)行阿德福韋 和恩 替卡韋治療慢性乙型肝炎的II-III期臨床試驗(yàn)。關(guān)于YMDD變異的診斷，目前檢測(cè)方法較多，以國(guó)家SFDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法為準(zhǔn)。10.特殊患者應(yīng)用的建議
10.1 接受化療或免疫抑制劑治療的慢性乙型肝炎患者
非活動(dòng)性慢性乙型肝炎病毒感染者(又稱，無癥狀HBsAg攜帶狀態(tài)者)或慢性乙型肝炎患者在接受抗 腫瘤 化療或免疫抑制劑治療后可導(dǎo)致乙型肝炎病毒再激活或乙型肝炎復(fù)發(fā)甚至病情加重。患者常在接受化療2～3個(gè)療程后出現(xiàn)HBV DNA水平升高，繼而出現(xiàn)肝功能異常。初步研究發(fā)現(xiàn)，拉米夫定對(duì)免疫抑制患者乙型肝炎復(fù)發(fā)具有一定的預(yù)防和治療作用，并可延長(zhǎng)生存期。較早應(yīng)用，特別是預(yù)防性應(yīng)用療效更好。建議對(duì)非活動(dòng)性慢性乙型肝炎病毒感染者或慢性乙型肝炎患者在接受化療或免疫抑制劑治療出現(xiàn)病毒激活(HBV DNA>105拷貝/毫升或斑點(diǎn)雜交陽性，ALT增高>2'ULN)時(shí)應(yīng)用拉米夫定治療，對(duì)于預(yù)防性用藥的確切療效及其益處和風(fēng)險(xiǎn)，尚需進(jìn)一步評(píng)估。
10.2 失代償性肝硬化的治療
失代償性肝硬化屬肝病晚期，各項(xiàng)并發(fā)癥和病死率高，預(yù)后差。如果有活動(dòng)性病毒復(fù)制，伴有明顯肝細(xì)胞壞死和炎癥，應(yīng)用核苷類抗病毒藥抑制病毒復(fù)制，是一種較為有效的治療措施。但是核苷類(如拉米夫定)雖能使大部分患者病情得到改善和緩解，延長(zhǎng)存活期，但不能全面逆轉(zhuǎn)原有病理改變。同時(shí)對(duì)于治療過程中發(fā)生的病情改善和選擇性耐藥變異應(yīng)權(quán)衡利弊，并加強(qiáng)護(hù)肝和對(duì)癥治療。因此，使用拉米夫定前應(yīng)告知患者該治療的長(zhǎng)期性，爭(zhēng)取患者配合治療、有良好依從性的承諾，在治療過程中加強(qiáng)定期監(jiān)測(cè)，避免使用一些不必要和甚至有害或療效不明的中、西藥，" 偏方"、"秘方"，或 保健 品。
10.3 預(yù)防肝移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)
對(duì)于擬接受肝移植治療的乙型肝炎患者，術(shù)前應(yīng)給予1-3個(gè)月的拉米夫定治療，術(shù)中無肝期和術(shù)后應(yīng)聯(lián)合使用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，術(shù)后仍應(yīng)繼續(xù)長(zhǎng)期使用拉米夫定，但理想的療程有待進(jìn)一步確定。
10.4 兒童 患者的治療
拉米夫定對(duì)兒童慢性乙型肝炎的治療經(jīng)驗(yàn)有限，尚無治療后長(zhǎng)期隨訪的報(bào)道。一項(xiàng)研究中，拉米夫定溶液(3mg/kg.d，最大劑量100mg/d)治療286例2-17歲、ALT≥1.3×ULN的兒童慢性乙型肝炎，療程52周，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率23%，明顯高于對(duì)照組(13%)；治療前ALT≥2.0×ULN的患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率更高(34%、16%)；YMDD變異發(fā)生率18%；治療組和對(duì)照組的不良反應(yīng)及發(fā)生率相似。拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎已經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)。"亞太共識(shí)"(新版)4也提出拉米夫定可用于治療兒童慢性乙型肝炎。根據(jù)國(guó)內(nèi)拉米夫定治療12-16歲的慢性乙型肝炎患者的IV期臨床研究，結(jié)果顯示療效與成年人相似。國(guó)內(nèi)對(duì)拉米夫定治療12歲以下兒童慢性乙型肝炎的臨床研究尚未系統(tǒng)進(jìn)行。拉米夫定口服溶液尚未被SFDA批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市，對(duì)兒童患者治療目前不宜實(shí)行。
11.聯(lián)合治療
聯(lián)合治療期望有相加或協(xié)同的抗病毒療效或減少耐藥性作用，是值得進(jìn)一步研究的課題。目前研究最多的是拉米夫定聯(lián)合干擾素、拉米夫定聯(lián)合其他核苷類似物。一項(xiàng)多中心研究中，拉米夫定組、干擾素組、聯(lián)合治療組患者的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為19%、18%、29%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)研究報(bào)道拉米夫定與干擾素聯(lián)合治療后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高于單用(35%比19%)。拉米夫定聯(lián)合胸腺肽、療效未能肯定。與其他核苷類藥物的聯(lián)合應(yīng)用國(guó)外在進(jìn)行研究中。對(duì)于發(fā)生YMDD變異的治療，國(guó)外用阿德福韋(Adefovir)和恩替卡韋(Entacvir)，目前這2種藥物正在國(guó)內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，尚未批準(zhǔn)上市。對(duì)于聯(lián)合治療，應(yīng)有組織地遵照GCP的原則按照循證醫(yī)學(xué)進(jìn)行設(shè)計(jì)，操作和評(píng)估，以作出確切評(píng)價(jià)。
——拉米夫定臨床應(yīng)用專家組
(完)
據(jù)估計(jì)，全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多達(dá)3.6億，我國(guó)占1.2億[1]。慢性感染者中50%～75%有活躍的病毒復(fù)制和肝臟炎癥改變，部分慢性肝炎可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或原發(fā)性肝癌,最終將有2千萬人因此而死亡[2]。慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫長(zhǎng)，可持續(xù)30～50年，并且多在青壯年時(shí)期發(fā)病，對(duì)國(guó)計(jì)民生影響重大。期間可分為免疫耐受期、免疫清除期、殘留期(低復(fù)制或無復(fù)制期)或終末肝病期。免疫清除期是機(jī)體免疫系統(tǒng)和病毒反復(fù)相互作用，導(dǎo)致慢性乙型肝炎病情持續(xù)進(jìn)展，因而亟需接受治療的重要時(shí)期。抗病毒治療是慢性乙型肝炎的根本治療方法，其基本治療目標(biāo)是清除或永久抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制，降低致病性和傳染性，消除或減輕肝臟的炎癥和壞死。然而由于病毒、宿主、發(fā)病機(jī)制等諸多尚未闡明的復(fù)雜因素，目前可用于臨床的抗病毒治療還未能達(dá)到療效令人滿意的程度。研究表明，抗病毒療效受到諸多因素的影響，包括選擇有適應(yīng)證的治療對(duì)象、把握恰當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī)、針對(duì)病毒的不同變異株和基因型采用適當(dāng)?shù)闹委熕幬锖头桨浮⒕S持足夠的療程等，同時(shí)爭(zhēng)取患者的積極配合、提高患者的治療依從性也是不可忽視的因素。因此，慢性乙型肝炎的治療仍然是需要進(jìn)一步研? 的復(fù)雜而長(zhǎng)期的難題。
目前公認(rèn)有效的抗病毒治療藥物主要是干擾素和以拉米夫定為代表的新一代核苷類似物。拉米夫定作為第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的口服抗病毒藥物，其問世推動(dòng)了慢性乙型肝炎治療的進(jìn)程[3]，標(biāo)志著慢性乙型肝炎治療進(jìn)入核苷類似物治療時(shí)代。在拉米夫定臨床應(yīng)用的同時(shí)也遇到了一些與以往治療類似的問題，如持續(xù)應(yīng)答率不滿意、部分患者停藥后復(fù)發(fā)、需長(zhǎng)期 用藥 和耐藥變異等。1999年以來先后制定或修訂的《2000年拉米夫定臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見》和《2001拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識(shí)》對(duì)臨床 醫(yī)生 合理、科學(xué)、正確使用拉米夫定起了重要作用[4,5]。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)最近幾年在國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用拉米夫定積累的豐富經(jīng)驗(yàn)，并參照亞太肝病學(xué)會(huì)、歐洲肝病學(xué)會(huì)和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)的共識(shí)和指南[6,7]，結(jié)合最近的國(guó)際文獻(xiàn)補(bǔ)充修訂本共識(shí)，為我國(guó)臨床醫(yī)生提供進(jìn)一步的參考。
2.適應(yīng)證及注意事項(xiàng)
2.1 適應(yīng)證：拉米夫定片適用于伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高和病毒活動(dòng)復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊叩闹委煛?
2.2 注意事項(xiàng)：①ALT32'ULN(正常值高限)的患者，如果ALT持續(xù)增高至少1個(gè)月，或6個(gè)月以內(nèi)反復(fù)增高，可以開始治療；②ATL持續(xù)正常的患者可暫不進(jìn)行治療，每隔3-6個(gè)月隨訪肝功能、血清病毒學(xué)標(biāo)志物和進(jìn)行肝細(xì)胞肝癌監(jiān)測(cè) ；③ALT水平在1-2'ULN之間，需根據(jù)具體情況(如肝活檢結(jié)果等)， 在告知患者治療的利與弊、了解患者配合程度的前提下，決定是否實(shí)施治療。無論治療與否均應(yīng)密切隨訪，為治療提供更為科學(xué)的根據(jù)；④治療前如有可能，建議作肝活組織檢查，了解肝臟的炎癥活動(dòng)度分級(jí)和纖維化分期；⑤劑量和給藥途徑：每日一次，每次100mg 口服。3.療效評(píng)價(jià)
3.1 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及檢測(cè)方法：細(xì)分為以下幾部分：①生化學(xué)指標(biāo)：ALT，如伴有總膽紅素等生化學(xué)指標(biāo)異常者可進(jìn)行相應(yīng)指標(biāo)的評(píng)價(jià)。②病毒核酸測(cè)定：HBV DNA。可根據(jù)各醫(yī)院實(shí)際情況選擇經(jīng)國(guó)家食品 藥品 監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)的試劑和檢測(cè)方法，要求治療前后在同一實(shí)驗(yàn)室采用同一檢測(cè)方法，以達(dá)到較好的可比性。③病毒血清標(biāo)志物指標(biāo)(經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的試劑檢測(cè))：HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBe、抗HBc、④組織學(xué)指標(biāo)：提倡有條件的醫(yī)院按中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)會(huì)與肝病學(xué)會(huì)修訂的《2000年病毒性肝炎防治方案》制訂的標(biāo)準(zhǔn)并參照Knodell的HAI指數(shù)，對(duì)治療前后的肝臟炎癥活動(dòng)度分級(jí)和纖維化分期進(jìn)行評(píng)價(jià)。
3.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①生化學(xué)應(yīng)答：完全應(yīng)答：2次監(jiān)測(cè)ALT均復(fù)常(間隔1個(gè)月)；無應(yīng)答：ALT未恢復(fù)正常。值得注意的是評(píng)價(jià)生化學(xué)應(yīng)答時(shí)應(yīng)排除其他藥物或 疾病 對(duì)ALT升高或下降的影響。②病毒學(xué)應(yīng)答：完全應(yīng)答按所采用的HBV DNA檢測(cè)方法說明書上提供的實(shí)驗(yàn)敏感性和檢測(cè)范圍確定，臨床上一般認(rèn)為采用國(guó)際公認(rèn)的檢測(cè)方法或敏感性相當(dāng)?shù)臋z測(cè)方法檢測(cè)HBV DNA定量<105拷貝/毫升或斑點(diǎn)雜交法陰性為完全應(yīng)答；部分應(yīng)答為未達(dá)完全應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)但HBV DNA載量下降大于2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)；無應(yīng)答為未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。③血清免疫學(xué)應(yīng)答：完全應(yīng)答為HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換；部分應(yīng)答為HBeAg陰轉(zhuǎn)但未出現(xiàn)抗HBe；無應(yīng)答為未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)價(jià)血清免疫學(xué)應(yīng)答時(shí)應(yīng)考慮是否為不能產(chǎn)生HBeAg的HBV變異株，有條件的醫(yī)院可進(jìn)行HBeAg定量檢測(cè)，觀察治療前后的動(dòng)態(tài)變化。HBeAg陰性的患者不進(jìn)行血清免疫學(xué)應(yīng)答評(píng)價(jià)。
3.3 綜合療效評(píng)價(jià)：①完全應(yīng)答為療程結(jié)束時(shí)，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)所有指標(biāo)均達(dá)到完全應(yīng)答；②部分應(yīng)答為療程結(jié)束時(shí)，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)指標(biāo)介于完全應(yīng)答和無應(yīng)答之間；③無應(yīng)答為療程結(jié)束時(shí)，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)指標(biāo)均為無應(yīng)答。HBeAg陰性伴HBV DNA活躍復(fù)制的慢性乙型肝炎患者不進(jìn)行血清免疫學(xué)應(yīng)答評(píng)價(jià)，但應(yīng)進(jìn)行生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)的療效評(píng)價(jià)。
4.療程: 療程至少1年
4.1 治療前HBeAg陽性的患者，治療1年時(shí)綜合療效達(dá)到完全應(yīng)答者建議至少繼續(xù)用藥6個(gè)月，期間每3個(gè)月1次復(fù)查ALT、HBVDNA、HBeAg/抗HBe，仍持續(xù)完全應(yīng)答者可停藥觀察。
4.2 治療前HBeAg陽性的患者，治療1年時(shí)綜合療效達(dá)到部分應(yīng)答者建議繼續(xù)用藥直至達(dá)到完全應(yīng)答后，再繼續(xù)用藥至少6個(gè)月，期間每3個(gè)月1次復(fù)查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗HBe，仍持續(xù)完全應(yīng)答者可停藥觀察。
4.3 治療前HBeAg陽性患者治療1年時(shí)綜合療效仍無應(yīng)答可停藥觀察，或改用其他有效的抗病毒藥治療。對(duì)于有肝臟組織學(xué)檢查等其它臨床指征顯示病情進(jìn)展合并肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，并應(yīng)加強(qiáng)對(duì)癥保肝治療。
4.4 HBeAg陰性伴HBV DNA活躍復(fù)制的慢性乙型肝炎患者，綜合療效完全應(yīng)答者療程至少2年；對(duì)于完成1年治療仍無應(yīng)答者可改用或加用其他有效 治療方案。5.監(jiān)測(cè)和隨訪
無論是治療過程中還是結(jié)束治療后，定期監(jiān)測(cè)和隨訪是不可缺少的重要組成部分。監(jiān)測(cè)和隨訪的時(shí)間應(yīng)根據(jù)病情的嚴(yán)重程度不同和變化來確定。
5.1 治療過程中的監(jiān)測(cè)和隨訪：①肝功能：包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白。治療開始前應(yīng)測(cè)定基線水平，治療開始后每月1次、連續(xù)3次，以后隨改善情況延長(zhǎng)到每3個(gè)月1次。②病毒學(xué)標(biāo)志：治療開始前應(yīng)測(cè)定HBeAg和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平，治療開始后每3個(gè)月1次監(jiān)測(cè)HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBV DNA。盡可能做到在治療開始后每月1次、連續(xù)3次定量檢測(cè)HBV DNA。③根據(jù)病情需要檢測(cè)血常規(guī)、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指標(biāo)。④肝組織學(xué)：有條件的單位治療前和治療后各行肝組織檢查1次。⑤觀察臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)。⑥了解患者用藥順應(yīng)性，督促患者配合治療和正規(guī)用藥，告誡患者不能擅自停藥。
5.2 治療結(jié)束后隨訪：無論有否治療應(yīng)答，都應(yīng)對(duì)患者定期隨訪。建議停藥后的前3個(gè)月每月1次、以后每3～6個(gè)月1次檢測(cè)ALT、AST、HBV血清標(biāo)志物和HBV DNA，以及臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)。隨訪至少6-12個(gè)月。如病情有變化，可隨時(shí)隨訪。如隨訪觀察到患者病情復(fù)發(fā)，可參考以下"停藥-復(fù)發(fā)-再治療"中闡明的方法處理。
6.療效影響因素
抗病毒治療的療效受多種因素影響，其中機(jī)體的免疫狀態(tài)是重要因素之一，ALT水平高低是反映機(jī)體免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)。一般來講，治療前ALT水平越高患者對(duì)抗病毒治療的應(yīng)答越好。評(píng)價(jià)基線ALT水平時(shí)要排除藥物等因素的影響，基線ALT水平以近1個(gè)月內(nèi)檢測(cè)的最高水平為準(zhǔn)。
7.治療過程中ALT升高的處理
臨床實(shí)踐中觀察到，在拉米夫定治療早期及以后治療過程中都可能出現(xiàn)ALT升高或ALT復(fù)常后再次升高(復(fù)升)的現(xiàn)象，原則上應(yīng)分析ALT升高的各種具體原因，動(dòng)態(tài)觀察ALT變化的同時(shí)，繼續(xù)使用拉米夫定，并給予適當(dāng)對(duì)癥治療。同時(shí)，應(yīng)注意鑒別因應(yīng)用降酶藥物引起的假性 ALT 正常。
7.1 查找原因：有無合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒(柯薩奇病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒等)、有無合并細(xì)菌感染(如膽道、泌尿道、胃腸系統(tǒng)等炎癥)、有無酗酒、合并酒精性或非酒精性脂肪肝、有無同時(shí)使用其他導(dǎo)致肝臟損害的藥物或食品及偽劣藥物、患者是否按規(guī)定服藥、有無非正規(guī)用藥、是否由于疾病本身的波動(dòng)或正處HBeAg血清轉(zhuǎn)換期等。如排除以上原因，療程6個(gè)月以上則應(yīng)注意是否出現(xiàn)YMDD變異，有條件的醫(yī)院可進(jìn)行HBV DNA定量檢測(cè)和YMDD變異株檢測(cè)，以明確診斷。
7.2 處理措施：建議按ALT復(fù)升的程度，作以下相應(yīng)的處理：①ALT<5×ULN、HBV DNA低于治療前水平，可繼續(xù)使用拉米夫定，并密切觀察病情變化，加強(qiáng)保肝治療。②治療6個(gè)月以上，ALT<5×ULN、HBV DNA高于治療前水平或持續(xù)不降，考慮拉米夫定對(duì)病毒的抑制作用下降，可停用拉米夫定或改用其他有效治療。對(duì)于無失代償性肝病基礎(chǔ)的患者ALT復(fù)升后經(jīng)拉米夫定繼續(xù)治療一段時(shí)間，如ALT繼續(xù)升高達(dá)≥5×ULN、或伴有膽紅素等生化指標(biāo)異常，HBV DNA定量檢測(cè)仍高于治療前水平或持續(xù)不降，建議加用其他有效抗病毒治療和支持治療或停用拉米夫定并且嚴(yán)密隨訪。③對(duì)于有失代償性肝病基礎(chǔ)的患者，如ALT≥5×ULN、或伴有膽紅素等生化指標(biāo)異常，出現(xiàn)肝硬化失代償跡象者不應(yīng)輕易停藥，應(yīng)進(jìn)行積極對(duì)癥保肝治療，并密切觀察病情變化。[肝臟失代償跡象的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)包括血清總膽紅素>5mg/dL(85.5μmol/L)、血清白蛋白<35g/L、凝血酶原活動(dòng)度<60%(或較正常對(duì)照延長(zhǎng)4秒)；肝臟明顯失代償?shù)呐R床表現(xiàn)包括明顯厭食、乏力、惡心和嘔吐、腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、黃疸進(jìn)行性加深、皮膚粘膜出血傾向、肝臟進(jìn)行性縮小、肝性腦病及上消化道出血等。8.停藥-復(fù)發(fā)-再治療
經(jīng)拉米夫定治療如HBeAg仍陽性的患者停藥后復(fù)發(fā)率高，如HBeAg 陰轉(zhuǎn)或HBeAg血清轉(zhuǎn)換則有較高的持續(xù)應(yīng)答率。復(fù)發(fā)患者的處理是臨床不可回避的問題，應(yīng)在停藥后對(duì)患者進(jìn)行密切隨訪，對(duì)復(fù)發(fā)患者建議及早進(jìn)行再治療。拉米夫定治療有效的患者復(fù)發(fā)后再次治療仍然有效。因此，對(duì)停藥后復(fù)發(fā)的患者可使用拉米夫定再治療，也可改用其他有效治療方法。
鑒于治療后出現(xiàn)部分應(yīng)答的HBeAg陽性患者和對(duì)于HBeAg陰性患者，拉米夫定的理想療程尚未確定，長(zhǎng)期治療YMDD變異率逐漸增高，所以，在長(zhǎng)期使用拉米夫定治療時(shí)應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下密切隨訪。HBeAg陽性患者經(jīng)1年治療后HBeAg陰轉(zhuǎn)、同時(shí)HBVDNA陰轉(zhuǎn)和ALT復(fù)常、未出現(xiàn)抗HBe，如繼續(xù)治療6個(gè)月，仍未出現(xiàn)抗HBe陽轉(zhuǎn)，原則上應(yīng)繼續(xù)治療，但要權(quán)衡繼續(xù)治療病情改善和出現(xiàn)YMDD變異的利弊。如果患者由于各種原因要求停藥，應(yīng)告知患者有復(fù)發(fā)的可能性，并須按要求密切配合隨訪，一旦復(fù)發(fā)應(yīng)接受再治療。對(duì)于HBeAg陰性的患者，經(jīng)拉米夫定治療2年后HBV DNA陰轉(zhuǎn)和ALT復(fù)常，可繼續(xù)治療。如果患者由于各種原因要求停藥，應(yīng)按上述原則同樣處理。
9.治療期間YMDD變異株的出現(xiàn)、臨床表現(xiàn)和處理
隨拉米夫定治療時(shí)間的延長(zhǎng)，在部分病人中可檢測(cè)到乙型肝炎病毒的YMDD變異株，這種變異株對(duì)拉米夫定的敏感度下降。[7]常發(fā)生在治療6個(gè)月以后，1年時(shí)發(fā)生率為14%～32%，并隨治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸增高。
未經(jīng)拉米夫定治療的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中也可檢測(cè)到Y(jié)MDD變異株[8,9]。YMDD變異株復(fù)制活力較野生株低，停藥后野生株很快恢復(fù)為優(yōu)勢(shì)株。YMDD變異后臨床表現(xiàn)形式多樣。一般來說YMDD變異株致病性不強(qiáng)，血清中HBV DNA水平升高，或伴ALT水平輕度升高，但常低于治療前水平，繼續(xù)拉米夫定治療大多數(shù)仍可獲益。[7]YMDD變異株出現(xiàn)后發(fā)生的肝炎加重偶有報(bào)道，應(yīng)引起重視，但其因果關(guān)系尚不明確。關(guān)于拉米夫定治療過程中發(fā)生YMDD變異的具體處理方法可參照本共識(shí)第7條實(shí)行。
實(shí)驗(yàn)證實(shí)，YMDD變異株對(duì)拉米夫定的耐藥性增強(qiáng)，可能與其對(duì)拉米夫定親和力下降有關(guān)，但這種實(shí)驗(yàn)室結(jié)果并不一定等同于臨床耐藥。當(dāng)發(fā)生YMDD變異后繼續(xù)拉米夫定治療，部分患者病情仍可繼續(xù)改善，可能與拉米夫定對(duì)殘余的野生株抑制作用有關(guān)。基礎(chǔ)和臨床研究已經(jīng)證實(shí)，某些核苷類似物，如阿德福韋(Adefovir)、恩替卡韋 (Entacvir)等對(duì)YMDD變異株有抑制作用。美國(guó)FDA和歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)阿德福韋治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎。國(guó)內(nèi)正在進(jìn)行阿德福韋 和恩 替卡韋治療慢性乙型肝炎的II-III期臨床試驗(yàn)。關(guān)于YMDD變異的診斷，目前檢測(cè)方法較多，以國(guó)家SFDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法為準(zhǔn)。10.特殊患者應(yīng)用的建議
10.1 接受化療或免疫抑制劑治療的慢性乙型肝炎患者
非活動(dòng)性慢性乙型肝炎病毒感染者(又稱，無癥狀HBsAg攜帶狀態(tài)者)或慢性乙型肝炎患者在接受抗 腫瘤 化療或免疫抑制劑治療后可導(dǎo)致乙型肝炎病毒再激活或乙型肝炎復(fù)發(fā)甚至病情加重。患者常在接受化療2～3個(gè)療程后出現(xiàn)HBV DNA水平升高，繼而出現(xiàn)肝功能異常。初步研究發(fā)現(xiàn)，拉米夫定對(duì)免疫抑制患者乙型肝炎復(fù)發(fā)具有一定的預(yù)防和治療作用，并可延長(zhǎng)生存期。較早應(yīng)用，特別是預(yù)防性應(yīng)用療效更好。建議對(duì)非活動(dòng)性慢性乙型肝炎病毒感染者或慢性乙型肝炎患者在接受化療或免疫抑制劑治療出現(xiàn)病毒激活(HBV DNA>105拷貝/毫升或斑點(diǎn)雜交陽性，ALT增高>2'ULN)時(shí)應(yīng)用拉米夫定治療，對(duì)于預(yù)防性用藥的確切療效及其益處和風(fēng)險(xiǎn)，尚需進(jìn)一步評(píng)估。
10.2 失代償性肝硬化的治療
失代償性肝硬化屬肝病晚期，各項(xiàng)并發(fā)癥和病死率高，預(yù)后差。如果有活動(dòng)性病毒復(fù)制，伴有明顯肝細(xì)胞壞死和炎癥，應(yīng)用核苷類抗病毒藥抑制病毒復(fù)制，是一種較為有效的治療措施。但是核苷類(如拉米夫定)雖能使大部分患者病情得到改善和緩解，延長(zhǎng)存活期，但不能全面逆轉(zhuǎn)原有病理改變。同時(shí)對(duì)于治療過程中發(fā)生的病情改善和選擇性耐藥變異應(yīng)權(quán)衡利弊，并加強(qiáng)護(hù)肝和對(duì)癥治療。因此，使用拉米夫定前應(yīng)告知患者該治療的長(zhǎng)期性，爭(zhēng)取患者配合治療、有良好依從性的承諾，在治療過程中加強(qiáng)定期監(jiān)測(cè)，避免使用一些不必要和甚至有害或療效不明的中、西藥，" 偏方"、"秘方"，或 保健 品。
10.3 預(yù)防肝移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)
對(duì)于擬接受肝移植治療的乙型肝炎患者，術(shù)前應(yīng)給予1-3個(gè)月的拉米夫定治療，術(shù)中無肝期和術(shù)后應(yīng)聯(lián)合使用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，術(shù)后仍應(yīng)繼續(xù)長(zhǎng)期使用拉米夫定，但理想的療程有待進(jìn)一步確定。
10.4 兒童 患者的治療
拉米夫定對(duì)兒童慢性乙型肝炎的治療經(jīng)驗(yàn)有限，尚無治療后長(zhǎng)期隨訪的報(bào)道。一項(xiàng)研究中，拉米夫定溶液(3mg/kg.d，最大劑量100mg/d)治療286例2-17歲、ALT≥1.3×ULN的兒童慢性乙型肝炎，療程52周，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率23%，明顯高于對(duì)照組(13%)；治療前ALT≥2.0×ULN的患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率更高(34%、16%)；YMDD變異發(fā)生率18%；治療組和對(duì)照組的不良反應(yīng)及發(fā)生率相似。拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎已經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)。"亞太共識(shí)"(新版)4也提出拉米夫定可用于治療兒童慢性乙型肝炎。根據(jù)國(guó)內(nèi)拉米夫定治療12-16歲的慢性乙型肝炎患者的IV期臨床研究，結(jié)果顯示療效與成年人相似。國(guó)內(nèi)對(duì)拉米夫定治療12歲以下兒童慢性乙型肝炎的臨床研究尚未系統(tǒng)進(jìn)行。拉米夫定口服溶液尚未被SFDA批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市，對(duì)兒童患者治療目前不宜實(shí)行。
11.聯(lián)合治療
聯(lián)合治療期望有相加或協(xié)同的抗病毒療效或減少耐藥性作用，是值得進(jìn)一步研究的課題。目前研究最多的是拉米夫定聯(lián)合干擾素、拉米夫定聯(lián)合其他核苷類似物。一項(xiàng)多中心研究中，拉米夫定組、干擾素組、聯(lián)合治療組患者的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為19%、18%、29%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)研究報(bào)道拉米夫定與干擾素聯(lián)合治療后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高于單用(35%比19%)。拉米夫定聯(lián)合胸腺肽、療效未能肯定。與其他核苷類藥物的聯(lián)合應(yīng)用國(guó)外在進(jìn)行研究中。對(duì)于發(fā)生YMDD變異的治療，國(guó)外用阿德福韋(Adefovir)和恩替卡韋(Entacvir)，目前這2種藥物正在國(guó)內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，尚未批準(zhǔn)上市。對(duì)于聯(lián)合治療，應(yīng)有組織地遵照GCP的原則按照循證醫(yī)學(xué)進(jìn)行設(shè)計(jì)，操作和評(píng)估，以作出確切評(píng)價(jià)。
——拉米夫定臨床應(yīng)用專家組
(完)
