?　　癲癇是一種大腦神經(jīng)元反復(fù)異常放電而導(dǎo)致的吶部慢性疾患，長期定時(shí)服用抗癲癇藥是控制其發(fā)作的關(guān)鍵所在，岡此選用一種安全有效，又經(jīng)濟(jì)可行的藥物至關(guān)重要。本研究將廣譜一線抗癲癇藥物內(nèi)戊酸作為研究對象，通過大鼠電刺激皮層驚厥閾值測定模型及人血清藥物濃度測定，對丙戊酸鎂片、內(nèi)戊酸鎂緩釋片與丙戊酸鈉緩釋片在藥效、時(shí)效等方面進(jìn) r動(dòng)態(tài)比較研究，探討三者在藥效、時(shí)效、副反應(yīng)等的差異，現(xiàn)將資料總結(jié)如下。

　　丙戊酸(valproate，VPA)是傳統(tǒng)的廣譜抗癲癇藥物，l 967年VPA開始用于臨床，可有效治療多種類型的癲癇發(fā)作。目前它仍是全而性癲癇發(fā)作和失神性癲癇發(fā)作的首選治療藥物 。以往雖然有不少學(xué)者對丙戊酸及其緩釋片進(jìn)行過研究，但這些研究往往從純藥學(xué)或純臨床角度來探討兩種劑型的藥物代謝及藥效學(xué)差異。本實(shí)驗(yàn)采用抗電刺激大鼠皮層驚厥閾值模型，利用其與人類癲癇發(fā)作相似的特點(diǎn)，通過測定大鼠給藥前后驚厥閾值的變化，量化地反映r丙戊酸不同劑型，以及同一劑型中不同類型丙戊酸鹽緩釋片的藥效時(shí)效差異。

　　我們利用該模型進(jìn)行 次及重復(fù)給藥前后驚厥閾值測定時(shí)發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鎂片在給藥后1 h內(nèi)藥效快速上升，1～2 h達(dá)到高峰，4 h以后下降明顯，直至全部消失；而兩種緩釋片，均在給藥后1～6 h藥效緩慢上升，7 h左右達(dá)峰值，1 4～16 h內(nèi)仍維持在穩(wěn)定的平臺期從而保持較平穩(wěn)的療效。這一變化趨勢與人的血藥動(dòng)態(tài)濃度變化趨勢極其吻合。在重復(fù)給藥的時(shí)效曲線中，丙戊酸鎂片在長達(dá)1 0次的給藥過程中峰谷波動(dòng)非常明顯，呈現(xiàn)出規(guī)律的“大鋸齒”狀藥效曲線，峰谷差值約為緩釋片的2～2．5倍。而 丙戊酸鎂緩釋片 與德巴金緩釋片雖亦呈現(xiàn)出一定的波動(dòng)曲線，但峰谷波動(dòng)相對緩和，尤其在第五次給藥后血變化趨勢更為平緩，從而避免了普通劑型在臨床治療中因血藥濃度波動(dòng)過大而造成的療效不穩(wěn)、多次服藥等難題。由此可見，丙戊酸鎂片達(dá)峰時(shí)問短、峰濃度高、代謝快、維持時(shí)間短，重復(fù)給藥后血藥濃度波動(dòng)大；丙戊酸鎂緩釋片、德巴金緩釋片與其相比能明顯推遲達(dá)峰時(shí)間，并降低峰濃度，同時(shí)體內(nèi)平均駐留時(shí)間明顯高于普通劑型，重復(fù)給藥后血藥濃度波動(dòng)較小。

　　在對兩種緩釋片進(jìn)行比較時(shí)可以發(fā)現(xiàn)，在大鼠單次給藥及人體血清藥物濃度測定中，丙戊酸鎂緩釋片藥效及血藥濃度上升趨勢較德巴金緩釋片緩慢，但重復(fù)給藥后其藥效曲線上升趨勢反而更加明顯,至第10次給藥后大鼠驚厥閾值較最初域值平均升高430 IxA，明顯高于德巴金緩釋片組230 IxA的平均增長值。分析其可能原因，我們認(rèn)為，德巴金緩釋片為丙戊酸的鈉鹽形式，丙戊酸鎂緩釋片為丙戊酸的鎂鹽形式，而鈉鹽與鎂鹽本身在性質(zhì)上就有其各自的特性：① 丙戊酸鎂鹽在腸道吸收較鈉鹽慢，因此其達(dá)到最大藥效的速度相對緩慢；② 相對Na 來說，Mg 是Ca“ 通道的阻斷劑，可與Ca“ 競爭鈣通道的結(jié)合位點(diǎn)，從而阻止癲癇發(fā)作；③Mg含量增加可提高驚厥閾值；④Mg 還能顯著阻滯電刺激引起的突觸傳遞電位，抑制中樞神經(jīng)元的爆發(fā)性放電 。因此丙戊酸鎂鹽具有比鈉鹽更佳的抗驚厥療效。

　　相關(guān)研究表明丙戊酸多經(jīng)肝臟代謝 ，少數(shù)以原形由腎臟排泄 。包括生理鹽水對照組在內(nèi)的四組大鼠模型連續(xù)給藥1個(gè)月，取肝、腎做病理切片觀察其損害情況。結(jié)果顯示，四組大鼠普遍存在肝細(xì)胞濁腫現(xiàn)象。推測這種肝細(xì)胞濁腫可能是由于高營養(yǎng)飲食所致，因?yàn)楦渭?xì)胞濁腫并非是一種永久性的病理損害，因此無法以此說明三種藥物在一個(gè)月的 用藥 過程中對大鼠肝細(xì)胞造成了損害。

　　基于以上研究結(jié)果，結(jié)合市場價(jià)格及臨床等多種因素分析，我們建議：① 對于日常用藥依從性強(qiáng)，但經(jīng)濟(jì)情況一般的患者，可以推薦服用丙戊酸鎂片每日3～4次即可保證平穩(wěn)有效的血清藥物治療濃度。② 對于依從性差的患者建議使用丙戊酸緩釋制劑每日1～2次，可防止血藥濃度過度波動(dòng)，減少用藥次數(shù)，降低由于漏服而誘發(fā)癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)。丙戊酸鎂緩釋片與丙戊酸鈉緩釋片藥效并無顯著性差異，連續(xù)用藥后丙戊酸鎂緩釋片抗電刺激皮層驚厥效果似乎更加顯著。目前丙戊酸鎂緩釋片的價(jià)格較德巴金便宜，臨床 醫(yī)師 可根據(jù)患者具體情況選擇用藥。