阿德福韋酯與拉米夫定膠囊抗乙肝病毒作用比較
2017-04-25
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阿德福韋酯(adefovirdipivoxil)是新一代抗乙型肝炎病毒新藥,歐美等國(guó)已用于乙型肝炎治療,我國(guó)目前也已進(jìn)入臨床觀察階段。拉米夫定是迄今我國(guó)用于乙型肝炎治療的主要首選藥物之一,臨床已有其成熟的治療方案,現(xiàn)將上述兩藥在作用機(jī)制、臨床療效、安全性及耐藥性等方面的特點(diǎn)進(jìn)行比較,供讀者參考。
1、藥效機(jī)制
1.1阿德福韋酯(adefovirdipivoxil)為腺嘌呤磷酸酯類化合物,在體內(nèi)迅速完全代謝為母體藥物阿德福韋(adefovir,PMEA),PMEA在體內(nèi)細(xì)胞激酶作用下磷酸化為活性代謝產(chǎn)物二磷酸鹽—PMEApp,此產(chǎn)物與酶的自然底物三磷酸脫氧腺苷(dATP)競(jìng)爭(zhēng),抑制乙型肝炎病毒(HBV)DNA聚合酶(HBV逆轉(zhuǎn)錄酶),或通過(guò)整合到病毒DNA鏈后使其發(fā)生鏈終止;PMEA本身也可直接整合到HBV2DNA鏈中,形成DNA鏈終結(jié)子,使HBV2DNA鏈停止復(fù)制,因而它具有較強(qiáng)的抑制HBVDNA復(fù)制作用[1,2,7]。
1.2拉米夫定(lamivudine)為核苷類似物,可在細(xì)胞內(nèi)磷酸化,依靠細(xì)胞核苷激酶轉(zhuǎn)化為活性三磷酸形式,成為拉米夫定磷酸鹽(L2TP),并以環(huán)腺苷磷酸形式通過(guò)HBV多聚酶嵌入到病毒DNA中,導(dǎo)致DNA鏈合成終止,從而達(dá)到抗HBV作用[4]。
核苷激酶的表達(dá)有細(xì)胞種類及細(xì)胞周期的限制,PMEA與拉米夫定區(qū)別在于PMEA本身含有磷酸基因,在轉(zhuǎn)化為PMEApp過(guò)程中不依賴于核苷激酶,因此PMEA在多種細(xì)胞內(nèi)有較強(qiáng)的活性,且PMEApp是強(qiáng)效的病毒抑制劑[2],所以PMEA與拉米夫定比較有更強(qiáng)的抗HBV效力。
2、藥效作用比較
2.1阿德福韋酯經(jīng)廣泛的藥理學(xué)、毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),阿德福韋酯在體內(nèi)外均能有效拮抗HBV,且有廣譜的抗病毒作用,并對(duì)HBV耐藥株有廣泛的適應(yīng)性。有報(bào)道在515例慢性乙型肝炎感染的乙型肝炎病毒e抗原陽(yáng)性(HBeAg陽(yáng)性)患者,隨機(jī)接受阿德福韋酯10mg或30mg或安慰劑(pb)連續(xù)48周 用藥 的臨床研究中,兩種劑量阿德福韋酯均顯著改善肝細(xì)胞炎癥壞死和肝纖維化。經(jīng)治療的這些患者的HBV特殊T細(xì)胞反應(yīng)有提高作用,并能降低HBV2DNA的相關(guān)水平。與pb治療組患者的基礎(chǔ)值比較,證明阿德福韋酯有較高的血清轉(zhuǎn)換率和更高的HBV2DNA降低率。而治療48周后的實(shí)驗(yàn)室測(cè)定值異常發(fā)生率、臨床不良反應(yīng)率,用阿德福韋酯組與pb組比較差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)HBV感染的肝移值患者給予阿德福韋酯10mg/d,連續(xù)治療48周,在抑制HBV復(fù)制和降低膽紅素、白蛋白及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平等方面也有效[3]。
2.2拉米夫定在440例HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者中進(jìn)行的安慰劑對(duì)照研究顯示,拉米夫定治療1年使71%的患者HBV2DNA轉(zhuǎn)陰,71%的患者ALT正常,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而升高,在1年治療未獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者繼續(xù)治療2年后,其中60%的患者肝臟炎癥好轉(zhuǎn),51%的患者肝臟橋樣纖維化得到改善[6]。
Guau等在一項(xiàng)多中心對(duì)照研究中報(bào)告358例中國(guó)患者隨機(jī)分為不同劑量組(25mg/d,100mg/d)給予拉米夫定治療52周。其中,25mg/d劑量組59%的患者、100mg/d劑量組67%的患者肝臟壞死性炎癥得到改善[4]。
3、耐藥性比較
3.1阿德福韋酯較少產(chǎn)生耐藥性。其不易產(chǎn)生耐藥的分子基礎(chǔ)為:①與自然底物dATP在結(jié)構(gòu)上非常相象;②具有靈活的開(kāi)鏈連接;③具有磷酸鍵[1]。629例患者在治療48周接受病毒變異的檢測(cè),結(jié)果未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生耐藥的病毒變異。Gilead公司報(bào)道,238例患者在治療96周時(shí)有4例發(fā)現(xiàn)N236T位點(diǎn)的變異,發(fā)生率僅為1.7%,并證實(shí)N236T變異與阿德福韋酯耐藥有關(guān)。另一可能與阿德福韋酯耐藥有關(guān)的A181V位點(diǎn)突變96周時(shí)發(fā)生率僅為0.8%[1]。
另外一項(xiàng)研究是針對(duì)HBeAg陽(yáng)性、ALT異常或正常的2項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究的延續(xù)。患者在治療中沒(méi)有出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)化,也沒(méi)有出現(xiàn)與治療相關(guān)的毒性反應(yīng),患者自愿繼續(xù)接受治療。劑量開(kāi)始為30mg/d,后改為10mg/d。在長(zhǎng)達(dá)136周的觀察中,阿德福韋酯對(duì)野生株和前C區(qū)變異的慢性乙型肝炎具有持續(xù)的抗病毒作用,而且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與阿德福韋耐藥相關(guān)的病毒變異[2]。
多項(xiàng)研究報(bào)道證實(shí),阿德福韋酯對(duì)于拉米夫定耐藥病毒株有顯著的抑制作用,Benhamo等[8]通過(guò)考察了體內(nèi)阿德福韋酯治療合并感染HIV21和拉米夫定耐藥HBV病毒株的有效性和安全性。其中35例HIV21/HBV合并感染者服用拉米夫定(150mg/d,2次/d)作為抗HIV21試驗(yàn)的一部分。在保持抗HIV21治療的同時(shí),患者服用阿德福韋10mg/d,48周并且每4周接受安全性有效性評(píng)價(jià)。在服用阿德福韋期間,患者HBVDNA血清濃度與基線相比,每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)都顯著下降(P<0.0001)。
此實(shí)驗(yàn)表明,在口服阿德福韋酯(10mg/d)48周治療期間內(nèi),保證了對(duì)拉米夫定HBV耐藥病毒株的抗病毒活性。僅用拉米夫定治療,患者HBV2DNA濃度可能會(huì)重新回到拉米夫定治療前3～6個(gè)月時(shí)的水平,而合用阿德福韋酯后,HBVDNA濃度迅速下降,并且在治療期間保持持續(xù)下降[2]。
所有臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,阿德福韋酯不僅對(duì)于野生HBV具有顯著抑制作用,而且對(duì)于拉米夫定耐藥突變株也具有顯著的抑制作用。
3.2拉米夫定隨著拉米夫定治療時(shí)間的延長(zhǎng),檢測(cè)到乙型肝炎病毒酪氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、天冬氨酸(YMDD)變異株的發(fā)生率逐漸升高。治療1年后為20%,3年后53%,4年后70%,并且免疫功能低下的患者中可能更高。說(shuō)明患者對(duì)拉米夫定治療的反應(yīng)有所降低,治療作用減弱,表現(xiàn)為HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和消失率較低。體內(nèi)研究顯示,YMDD變異型HBV表現(xiàn)出復(fù)制能力減弱,在停止治療后4個(gè)月內(nèi)有53%轉(zhuǎn)化為野生型HBV。部分患者出現(xiàn)對(duì)藥物耐受,對(duì)拉米夫定敏感性降低,從而引起HBV2DNA和ALT波動(dòng),并有輕度乏力、惡心等肝臟炎癥損傷加劇癥狀[5]。對(duì)于在治療中沒(méi)有實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者,停止拉米夫定治療可能導(dǎo)致HBV復(fù)制再現(xiàn),表現(xiàn)為停藥后2～6個(gè)月內(nèi)HBV2DNA和血清ALT水平回升至治療前水平。
HBV變異株的抑制常數(shù)(與野生株比較):阿德福韋酯增加不到2.2倍,拉米夫定增加8～25倍。說(shuō)明拉米夫定耐藥性,顯著高于阿德福韋酯。
4、藥物安全性比較
4.1阿德福韋酯藥理學(xué)、毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),無(wú)論在體內(nèi)、體外阿德福韋酯均無(wú)線粒體毒性的證據(jù)。在大、小鼠和猴3種動(dòng)物的研究證實(shí):①腎臟是主要的毒性靶器官,毒性大小與劑量有關(guān);②胃腸毒性只與高劑量有關(guān),而動(dòng)物胃腸道毒性不涉及推薦給人治療劑量的安全性;③對(duì)造血系統(tǒng)的毒性也發(fā)生于給藥的高劑量,與人用劑量比,安全系數(shù)較大。在大鼠和兔子的生殖毒性研究證明,對(duì)雌、雄性動(dòng)物的生育力及胎兒發(fā)育均無(wú)致畸性和致突作用;給大、小鼠每天用藥連續(xù)2年研究證明,阿德福韋酯也無(wú)致癌性[3]。
阿德福韋酯以10mg/d治療乙型肝炎時(shí)不良反應(yīng)少見(jiàn),治療期間沒(méi)有患者因不良反應(yīng)而終止阿德福韋酯的治療[2]。臨床治療過(guò)程中與劑量相關(guān)的一般不良反應(yīng)為:腸道反應(yīng),包括惡心、嘔吐、厭食、腹瀉,但均為輕度及短暫的,極少有中度,均能耐受,可能發(fā)生與劑量相關(guān)的肝轉(zhuǎn)氨酶可逆性升高,但沒(méi)有患者發(fā)生顯著的肝功能失調(diào)或乳酸性酸中毒現(xiàn)象[2]。
有資料報(bào)道,服用阿德福韋酯治療乙型肝炎,停藥有可能發(fā)生反跳現(xiàn)象。25%的患者停藥后肝炎加重,嚴(yán)重者可致命,患者不可隨意停藥[1]。但反跳率較拉米夫定低。
4.2拉米夫定較嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要是,乳酸性酸中毒伴脂肪變性的嚴(yán)重肝腫大,一般出現(xiàn)在大劑量核苷類藥物聯(lián)合治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染患者的過(guò)程中。肝炎治療結(jié)束后病情惡化,出現(xiàn)反跳。治療1年的患者停藥后,ALT升高發(fā)生率為27%左右,盡管大多數(shù)病情是自限性的,但仍有死亡的病例報(bào)告。目前尚不清楚反跳現(xiàn)象與終止拉米夫定治療之間是否存在因果關(guān)系,也無(wú)充分證據(jù)能夠確定重新開(kāi)始治療是否能改變治療后肝炎惡化的病程。
因此,停止治療后,無(wú)論是否出現(xiàn)血清病毒學(xué)轉(zhuǎn)換,都要進(jìn)行6～12月的隨訪。如果ALT升高,需進(jìn)行一般的保肝降酶治療,如果HBV2DNA轉(zhuǎn)陰后又明顯增高,需進(jìn)行新一輪的抗病毒和對(duì)癥支持治療[5]。
拉米夫定還有一般的一些常見(jiàn)藥物的不良反應(yīng),如頭痛、發(fā)熱、乏力、惡心、腹瀉、肌痛、關(guān)節(jié)痛、中性粒細(xì)胞及血小板減少等癥狀,均不嚴(yán)重,可耐受長(zhǎng)期用藥[4]。
5、小結(jié)
綜上所述可以看出,阿德福韋酯較拉米夫定在安全性和耐藥性方面有明顯的優(yōu)勢(shì),阿德福韋酯不良反應(yīng)更少,且耐藥性更低,特別是對(duì)于拉米夫定耐藥的乙型肝炎病毒株有顯著的抑制作用。提示其能夠成為解決乙型肝炎病毒核苷類似物耐藥問(wèn)題的有效辦法。兩種藥停藥后的反跳現(xiàn)象均存在,但阿德福韋酯較拉米夫定比率為低,并且有臨床研究證實(shí),兩藥聯(lián)合使用抗HBV效果更加顯著。目前更深一層的臨床研究還在進(jìn)行中。
1、藥效機(jī)制
1.1阿德福韋酯(adefovirdipivoxil)為腺嘌呤磷酸酯類化合物,在體內(nèi)迅速完全代謝為母體藥物阿德福韋(adefovir,PMEA),PMEA在體內(nèi)細(xì)胞激酶作用下磷酸化為活性代謝產(chǎn)物二磷酸鹽—PMEApp,此產(chǎn)物與酶的自然底物三磷酸脫氧腺苷(dATP)競(jìng)爭(zhēng),抑制乙型肝炎病毒(HBV)DNA聚合酶(HBV逆轉(zhuǎn)錄酶),或通過(guò)整合到病毒DNA鏈后使其發(fā)生鏈終止;PMEA本身也可直接整合到HBV2DNA鏈中,形成DNA鏈終結(jié)子,使HBV2DNA鏈停止復(fù)制,因而它具有較強(qiáng)的抑制HBVDNA復(fù)制作用[1,2,7]。
1.2拉米夫定(lamivudine)為核苷類似物,可在細(xì)胞內(nèi)磷酸化,依靠細(xì)胞核苷激酶轉(zhuǎn)化為活性三磷酸形式,成為拉米夫定磷酸鹽(L2TP),并以環(huán)腺苷磷酸形式通過(guò)HBV多聚酶嵌入到病毒DNA中,導(dǎo)致DNA鏈合成終止,從而達(dá)到抗HBV作用[4]。
核苷激酶的表達(dá)有細(xì)胞種類及細(xì)胞周期的限制,PMEA與拉米夫定區(qū)別在于PMEA本身含有磷酸基因,在轉(zhuǎn)化為PMEApp過(guò)程中不依賴于核苷激酶,因此PMEA在多種細(xì)胞內(nèi)有較強(qiáng)的活性,且PMEApp是強(qiáng)效的病毒抑制劑[2],所以PMEA與拉米夫定比較有更強(qiáng)的抗HBV效力。
2、藥效作用比較
2.1阿德福韋酯經(jīng)廣泛的藥理學(xué)、毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),阿德福韋酯在體內(nèi)外均能有效拮抗HBV,且有廣譜的抗病毒作用,并對(duì)HBV耐藥株有廣泛的適應(yīng)性。有報(bào)道在515例慢性乙型肝炎感染的乙型肝炎病毒e抗原陽(yáng)性(HBeAg陽(yáng)性)患者,隨機(jī)接受阿德福韋酯10mg或30mg或安慰劑(pb)連續(xù)48周 用藥 的臨床研究中,兩種劑量阿德福韋酯均顯著改善肝細(xì)胞炎癥壞死和肝纖維化。經(jīng)治療的這些患者的HBV特殊T細(xì)胞反應(yīng)有提高作用,并能降低HBV2DNA的相關(guān)水平。與pb治療組患者的基礎(chǔ)值比較,證明阿德福韋酯有較高的血清轉(zhuǎn)換率和更高的HBV2DNA降低率。而治療48周后的實(shí)驗(yàn)室測(cè)定值異常發(fā)生率、臨床不良反應(yīng)率,用阿德福韋酯組與pb組比較差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)HBV感染的肝移值患者給予阿德福韋酯10mg/d,連續(xù)治療48周,在抑制HBV復(fù)制和降低膽紅素、白蛋白及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平等方面也有效[3]。
2.2拉米夫定在440例HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者中進(jìn)行的安慰劑對(duì)照研究顯示,拉米夫定治療1年使71%的患者HBV2DNA轉(zhuǎn)陰,71%的患者ALT正常,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而升高,在1年治療未獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者繼續(xù)治療2年后,其中60%的患者肝臟炎癥好轉(zhuǎn),51%的患者肝臟橋樣纖維化得到改善[6]。
Guau等在一項(xiàng)多中心對(duì)照研究中報(bào)告358例中國(guó)患者隨機(jī)分為不同劑量組(25mg/d,100mg/d)給予拉米夫定治療52周。其中,25mg/d劑量組59%的患者、100mg/d劑量組67%的患者肝臟壞死性炎癥得到改善[4]。
3、耐藥性比較
3.1阿德福韋酯較少產(chǎn)生耐藥性。其不易產(chǎn)生耐藥的分子基礎(chǔ)為:①與自然底物dATP在結(jié)構(gòu)上非常相象;②具有靈活的開(kāi)鏈連接;③具有磷酸鍵[1]。629例患者在治療48周接受病毒變異的檢測(cè),結(jié)果未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生耐藥的病毒變異。Gilead公司報(bào)道,238例患者在治療96周時(shí)有4例發(fā)現(xiàn)N236T位點(diǎn)的變異,發(fā)生率僅為1.7%,并證實(shí)N236T變異與阿德福韋酯耐藥有關(guān)。另一可能與阿德福韋酯耐藥有關(guān)的A181V位點(diǎn)突變96周時(shí)發(fā)生率僅為0.8%[1]。
另外一項(xiàng)研究是針對(duì)HBeAg陽(yáng)性、ALT異常或正常的2項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究的延續(xù)。患者在治療中沒(méi)有出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)化,也沒(méi)有出現(xiàn)與治療相關(guān)的毒性反應(yīng),患者自愿繼續(xù)接受治療。劑量開(kāi)始為30mg/d,后改為10mg/d。在長(zhǎng)達(dá)136周的觀察中,阿德福韋酯對(duì)野生株和前C區(qū)變異的慢性乙型肝炎具有持續(xù)的抗病毒作用,而且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與阿德福韋耐藥相關(guān)的病毒變異[2]。
多項(xiàng)研究報(bào)道證實(shí),阿德福韋酯對(duì)于拉米夫定耐藥病毒株有顯著的抑制作用,Benhamo等[8]通過(guò)考察了體內(nèi)阿德福韋酯治療合并感染HIV21和拉米夫定耐藥HBV病毒株的有效性和安全性。其中35例HIV21/HBV合并感染者服用拉米夫定(150mg/d,2次/d)作為抗HIV21試驗(yàn)的一部分。在保持抗HIV21治療的同時(shí),患者服用阿德福韋10mg/d,48周并且每4周接受安全性有效性評(píng)價(jià)。在服用阿德福韋期間,患者HBVDNA血清濃度與基線相比,每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)都顯著下降(P<0.0001)。
此實(shí)驗(yàn)表明,在口服阿德福韋酯(10mg/d)48周治療期間內(nèi),保證了對(duì)拉米夫定HBV耐藥病毒株的抗病毒活性。僅用拉米夫定治療,患者HBV2DNA濃度可能會(huì)重新回到拉米夫定治療前3～6個(gè)月時(shí)的水平,而合用阿德福韋酯后,HBVDNA濃度迅速下降,并且在治療期間保持持續(xù)下降[2]。
所有臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,阿德福韋酯不僅對(duì)于野生HBV具有顯著抑制作用,而且對(duì)于拉米夫定耐藥突變株也具有顯著的抑制作用。
3.2拉米夫定隨著拉米夫定治療時(shí)間的延長(zhǎng),檢測(cè)到乙型肝炎病毒酪氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、天冬氨酸(YMDD)變異株的發(fā)生率逐漸升高。治療1年后為20%,3年后53%,4年后70%,并且免疫功能低下的患者中可能更高。說(shuō)明患者對(duì)拉米夫定治療的反應(yīng)有所降低,治療作用減弱,表現(xiàn)為HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和消失率較低。體內(nèi)研究顯示,YMDD變異型HBV表現(xiàn)出復(fù)制能力減弱,在停止治療后4個(gè)月內(nèi)有53%轉(zhuǎn)化為野生型HBV。部分患者出現(xiàn)對(duì)藥物耐受,對(duì)拉米夫定敏感性降低,從而引起HBV2DNA和ALT波動(dòng),并有輕度乏力、惡心等肝臟炎癥損傷加劇癥狀[5]。對(duì)于在治療中沒(méi)有實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者,停止拉米夫定治療可能導(dǎo)致HBV復(fù)制再現(xiàn),表現(xiàn)為停藥后2～6個(gè)月內(nèi)HBV2DNA和血清ALT水平回升至治療前水平。
HBV變異株的抑制常數(shù)(與野生株比較):阿德福韋酯增加不到2.2倍,拉米夫定增加8～25倍。說(shuō)明拉米夫定耐藥性,顯著高于阿德福韋酯。
4、藥物安全性比較
4.1阿德福韋酯藥理學(xué)、毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),無(wú)論在體內(nèi)、體外阿德福韋酯均無(wú)線粒體毒性的證據(jù)。在大、小鼠和猴3種動(dòng)物的研究證實(shí):①腎臟是主要的毒性靶器官,毒性大小與劑量有關(guān);②胃腸毒性只與高劑量有關(guān),而動(dòng)物胃腸道毒性不涉及推薦給人治療劑量的安全性;③對(duì)造血系統(tǒng)的毒性也發(fā)生于給藥的高劑量,與人用劑量比,安全系數(shù)較大。在大鼠和兔子的生殖毒性研究證明,對(duì)雌、雄性動(dòng)物的生育力及胎兒發(fā)育均無(wú)致畸性和致突作用;給大、小鼠每天用藥連續(xù)2年研究證明,阿德福韋酯也無(wú)致癌性[3]。
阿德福韋酯以10mg/d治療乙型肝炎時(shí)不良反應(yīng)少見(jiàn),治療期間沒(méi)有患者因不良反應(yīng)而終止阿德福韋酯的治療[2]。臨床治療過(guò)程中與劑量相關(guān)的一般不良反應(yīng)為:腸道反應(yīng),包括惡心、嘔吐、厭食、腹瀉,但均為輕度及短暫的,極少有中度,均能耐受,可能發(fā)生與劑量相關(guān)的肝轉(zhuǎn)氨酶可逆性升高,但沒(méi)有患者發(fā)生顯著的肝功能失調(diào)或乳酸性酸中毒現(xiàn)象[2]。
有資料報(bào)道,服用阿德福韋酯治療乙型肝炎,停藥有可能發(fā)生反跳現(xiàn)象。25%的患者停藥后肝炎加重,嚴(yán)重者可致命,患者不可隨意停藥[1]。但反跳率較拉米夫定低。
4.2拉米夫定較嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要是,乳酸性酸中毒伴脂肪變性的嚴(yán)重肝腫大,一般出現(xiàn)在大劑量核苷類藥物聯(lián)合治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染患者的過(guò)程中。肝炎治療結(jié)束后病情惡化,出現(xiàn)反跳。治療1年的患者停藥后,ALT升高發(fā)生率為27%左右,盡管大多數(shù)病情是自限性的,但仍有死亡的病例報(bào)告。目前尚不清楚反跳現(xiàn)象與終止拉米夫定治療之間是否存在因果關(guān)系,也無(wú)充分證據(jù)能夠確定重新開(kāi)始治療是否能改變治療后肝炎惡化的病程。
因此,停止治療后,無(wú)論是否出現(xiàn)血清病毒學(xué)轉(zhuǎn)換,都要進(jìn)行6～12月的隨訪。如果ALT升高,需進(jìn)行一般的保肝降酶治療,如果HBV2DNA轉(zhuǎn)陰后又明顯增高,需進(jìn)行新一輪的抗病毒和對(duì)癥支持治療[5]。
拉米夫定還有一般的一些常見(jiàn)藥物的不良反應(yīng),如頭痛、發(fā)熱、乏力、惡心、腹瀉、肌痛、關(guān)節(jié)痛、中性粒細(xì)胞及血小板減少等癥狀,均不嚴(yán)重,可耐受長(zhǎng)期用藥[4]。
5、小結(jié)
綜上所述可以看出,阿德福韋酯較拉米夫定在安全性和耐藥性方面有明顯的優(yōu)勢(shì),阿德福韋酯不良反應(yīng)更少,且耐藥性更低,特別是對(duì)于拉米夫定耐藥的乙型肝炎病毒株有顯著的抑制作用。提示其能夠成為解決乙型肝炎病毒核苷類似物耐藥問(wèn)題的有效辦法。兩種藥停藥后的反跳現(xiàn)象均存在,但阿德福韋酯較拉米夫定比率為低,并且有臨床研究證實(shí),兩藥聯(lián)合使用抗HBV效果更加顯著。目前更深一層的臨床研究還在進(jìn)行中。
