適用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，以預(yù)防髖部和脊髓骨折(脊骨壓縮性骨折)。

適用于治療男性骨質(zhì)疏松以增加骨量。

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
由于臨床試驗(yàn)實(shí)施的條件存在廣泛差異，一種藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率很難與另一種藥物直接進(jìn)行比較，因此可能無(wú)法反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率情況。
治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥
<u>每日給藥</u>
四項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了本品治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的安全性，在這四項(xiàng)試驗(yàn)共入組了7453名女性，年齡為44～84歲。研究1和研究2在設(shè)計(jì)上一致，都是為期3年的雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心研究(美國(guó)和多國(guó)；n=994)；研究3為骨折干預(yù)試驗(yàn)(Fracture?Intervention?Trial，F(xiàn)IT)中為期3年的椎體骨折隊(duì)列(n=2027)；研究4為FIT研究中為期4年的臨床骨折隊(duì)列(n=4432)。整體而言，3620名患者接受了安慰劑治療，3432名患者接受了阿侖膦酸鈉治療。這些臨床研究還招募了之前已有胃腸道疾病的患者和同時(shí)服用非甾體抗炎藥物的患者。在研究1和研究2中，所有女性都以碳酸鈣的形式攝入了500mg的元素鈣。在研究3和研究4中，每日膳食鈣攝入低于1000mg的所有女性額外補(bǔ)充每日500mg的鈣和250國(guó)際單位的維生素D。

在研究1和研究2接受10mg的阿侖膦酸鈉或安慰劑治療的患者以及研究3和研究4的所有患者之中，因各種原因死亡的發(fā)生率在安慰劑組中為1.8%，在阿侖膦酸鈉組中為1.8%。嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率在安慰劑組中為30.7%，在阿侖膦酸鈉組中為30.9%。由于臨床不良事件而終止研究的患者比例在安慰劑組中為9.5%，在阿侖膦酸鈉組中為8.9%。表1顯示了這些研究中發(fā)生于阿侖膦酸鈉或安慰劑組的被研究者判定為可能、很可能或肯定與藥物有關(guān)且在≥1%患者中報(bào)告的不良反應(yīng)。

*10mg/天治療3年5mg/天治療2年后改為10mg/天治療1年或2年。罕見皮疹和紅斑。胃腸道不良反應(yīng)：1名接受阿侖膦酸鈉10mg每日一次的患者有消化道潰瘍和胃切除手術(shù)史，且同時(shí)在服用阿司匹林，該患者發(fā)生吻合口潰瘍，并伴有微量的出血，研究者認(rèn)為這與藥物有關(guān)。終止阿司匹林和阿侖膦酸鈉后，患者康復(fù)。在研究1和研究2中的患者中，49%～54%在基線時(shí)有胃腸道疾病史，54%～89%在研究過程中服用了非甾體類抗炎藥物或阿司匹林。(見【注意事項(xiàng)】)。<u>每周給藥</u>在為期1年的雙盲多中心研究中，研究者將每周服用70mg阿侖膦酸鈉與每天服用10mg阿侖膦酸鈉進(jìn)行了比較，評(píng)估了前者對(duì)治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的安全性。阿侖膦酸鈉70mg每周一次與阿侖膦酸鈉10mg每日一次的總體安全性和耐受性相似。被研究者判定為可能、很可能或肯定與藥物相關(guān)的，并且在任意一治療組≥1%患者中報(bào)告的不良反應(yīng)列于表2。

治療男性骨質(zhì)疏松癥
在兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照、雙盲、多中心男性患者研究中(阿侖膦酸鈉10mg，每日一次的2年研究，和阿侖膦酸鈉70mg每周一次的1年研究)，因所有臨床不良事件而導(dǎo)致的中止治療率分別為：阿侖膦酸鈉10mg每日一次組為2.7%，相應(yīng)的安慰劑組為10.5%；阿侖膦酸鈉70mg每周一次組為6.4%，相應(yīng)的安慰劑組為8.6%。在這些研究中，研究者判定為可能、很可能或肯定與藥物相關(guān)的且在≥2%患者(阿侖膦酸鈉或安慰劑)中發(fā)生的不良反應(yīng)列于表3。

上市后經(jīng)驗(yàn)
本品在上市后使用過程中，被報(bào)告出現(xiàn)下列不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些不良反應(yīng)來(lái)自于無(wú)法確定數(shù)量的人群自發(fā)報(bào)告，所以無(wú)法可靠估計(jì)發(fā)生頻率，也不能可靠地確定與藥物暴露之間的因果關(guān)系。
全身反應(yīng)：過敏反應(yīng)，包括蕁麻疹和血管性水腫。曾經(jīng)報(bào)告服用阿侖膦酸鈉后出現(xiàn)一過性肌痛、不適、乏力和發(fā)熱，通常與初始治療相關(guān)。在存在誘因條件時(shí)，會(huì)發(fā)生癥狀性低鈣血癥。外周性水腫。胃腸道反應(yīng)：食管炎、食道糜爛、食管潰瘍、罕見食管狹窄或穿孔及口咽潰瘍；胃或十二指腸潰瘍，某些較為嚴(yán)重并伴有并發(fā)癥(見【注意事項(xiàng)】及【用法用量】)。
局限性下頜骨壞死，可能與拔牙和/或局部感染愈合延遲有關(guān)(見【注意事項(xiàng)】)。肌肉骨骼：骨骼、關(guān)節(jié)、和/或肌肉疼痛，偶見嚴(yán)重和/或致殘的情況(見【注意事項(xiàng)】)；關(guān)節(jié)腫脹，股骨干低能量骨折和轉(zhuǎn)子下低能量骨折(見【注意事項(xiàng)】)。
神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈和眩暈。
肺部：急性哮喘加重。
皮膚：皮疹(偶伴對(duì)光過敏)，搔癢，脫發(fā)。嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征和毒性表皮壞死溶解癥。
特殊感覺：眼葡萄膜炎，鞏膜炎或表層鞏膜炎。罕見外耳道膽脂瘤(病灶骨壞死)的報(bào)道。
實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果
在雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照的臨床研究中，服用阿侖膦酸鈉的患者中分別有約18%和10%出現(xiàn)了輕微且短暫的無(wú)癥狀血清鈣和磷的下降，安慰劑組分別為12%和3%。但是血清鈣下降到低于8.0mg/dL(2.0mM)的發(fā)生率和血清磷下降到低于或等于2.0mg/dL(0.65mM)的發(fā)生率在兩個(gè)治療組中相似。

<u>上消化道不良反應(yīng)</u>
和其它口服雙膦酸鹽一樣，本品可能對(duì)上消化道粘膜產(chǎn)生局部刺激。由于本品可能產(chǎn)生的剌激性及存在加重潛在疾病的可能性，有活動(dòng)性上消化道疾病(如Barrett's食道、吞咽困難、其他食管疾病、胃炎、十二指腸炎或潰瘍)的患者服用本品時(shí)應(yīng)予以關(guān)注。
在口服雙膦酸鹽(包括本品)治療的患者中，己報(bào)告的食管不良反應(yīng)有食管炎、食管潰瘍和食管糜爛，偶見出血，罕有食管狹窄或穿孔。其中有些病例，因這些不良反應(yīng)加重而需要住院治療。因此，醫(yī)生應(yīng)該警惕可能發(fā)生食管反應(yīng)的任何癥狀和體征，患者如果發(fā)生吞咽困難、吞咽痛、胸骨后疼痛或新發(fā)胃灼熱或胃灼熱加重，應(yīng)指導(dǎo)其停用本品并就醫(yī)。在口服雙膦酸鹽(包括本品)后躺臥、和/或無(wú)法將雙膦酸鹽(包括本品)用推薦的一整杯水(175ml～250ml)送服，和/或出現(xiàn)提示食管剌激的癥狀后仍繼續(xù)服藥的患者，發(fā)生嚴(yán)重食管不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更大。因此，向患者提供詳盡的用藥指導(dǎo)，讓其充分理解是很重要的(見【用法用量】)。對(duì)于那些因智力障礙而不能遵守用藥指南的患者，應(yīng)在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)護(hù)下應(yīng)用本品治療。
已有上市后報(bào)告口服使用雙膦酸鹽會(huì)發(fā)生胃和十二指腸潰瘍，其中有些很嚴(yán)重并伴并發(fā)癥，盡管對(duì)照臨床試驗(yàn)中未觀察到胃和十二指腸潰瘍風(fēng)險(xiǎn)增加。(見【不良反應(yīng)】)。

<u>頜骨壞死</u>
在服用包括本品的雙膦酸鹽的患者中，可自發(fā)報(bào)告頜骨壞死(ONJ)，這一般與拔牙和/或局部感染伴愈合延遲相關(guān)。頜骨壞死的已知風(fēng)險(xiǎn)因素包括侵入性牙齒治療(如，拔牙、種植牙、骨科手術(shù))、癌癥診斷、伴隨治療(如化療、皮質(zhì)類固醇類藥物、血管生成抑制劑)、口腔衛(wèi)生差、伴隨疾病(如牙周病和/或先前存在的牙齒疾病、貧血、凝血病、感染、假牙不合)。接觸雙膦酸鹽的時(shí)間越長(zhǎng)，頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之提高。
對(duì)于需要接受侵入性牙科手術(shù)的患者，停用雙膦酸鹽治療可以降低頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。治療醫(yī)生和/或口腔外科醫(yī)生的臨床判斷應(yīng)基于個(gè)體獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，指導(dǎo)每個(gè)患者的治療計(jì)劃。
在接受雙膦酸鹽治療時(shí)發(fā)生了頜骨壞死的患者應(yīng)接受口腔外科醫(yī)生的醫(yī)治。在這些患者中，治療頜骨壞死的大型牙科手術(shù)會(huì)加重該情況。基于個(gè)體獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，應(yīng)考慮是否終止雙膦酸鹽的治療。

<u>非典型性轉(zhuǎn)子下骨折和股骨干骨折</u>
在接受雙膦酸鹽治療的患者中，曾報(bào)告出現(xiàn)非典型的低能量或低創(chuàng)傷的股骨干骨折。這些骨折可以出現(xiàn)在小轉(zhuǎn)子以下到髁上錐形部的任一處股骨干，且這些骨折的方向?yàn)闄M向或短斜，無(wú)明顯的粉碎現(xiàn)象。由于這些骨折也出現(xiàn)在未接受雙膦酸鹽治療的骨質(zhì)疏松患者中，因此這些骨折與雙膦酸鹽并無(wú)一定的因果關(guān)系。
非典型性股骨骨折最常見的是其受傷區(qū)域只有微小的創(chuàng)傷或沒有創(chuàng)傷。這類骨折可能是雙側(cè)的，且許多患者報(bào)告在該區(qū)域有前驅(qū)疼痛，通常表現(xiàn)為大腿鈍痛，前驅(qū)疼痛在出現(xiàn)完全性骨折前會(huì)持續(xù)幾周至幾個(gè)月。一些報(bào)告注意到，患者在骨折時(shí)也在接受糖皮質(zhì)激素(如：強(qiáng)的松)治療。
有雙膦酸鹽用藥史的患者，如表現(xiàn)出大腿疼或腹股溝疼，則有可能出現(xiàn)了非典型性骨折，應(yīng)接受評(píng)估，以排除不完全股骨骨折。表現(xiàn)出非典型性骨折的患者也應(yīng)該對(duì)側(cè)肢體的骨折癥狀和體征進(jìn)行評(píng)估。基于個(gè)體獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，應(yīng)考慮是否終止雙膦酸鹽的治療。

<u>肌肉骨骼疼痛</u>
據(jù)上市后經(jīng)驗(yàn)報(bào)告，在使用雙膦酸鹽(被批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療)的患者中曾偶爾發(fā)生嚴(yán)重的導(dǎo)致功能障礙的骨、關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛(見【不良反應(yīng)】)。這類藥物中包括本品阿侖膦酸鈉，多數(shù)患者為絕經(jīng)后女性。自服用藥物至癥狀發(fā)作的時(shí)間從一天至數(shù)月不等。如果出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，應(yīng)停用。多數(shù)患者停藥后癥狀緩解。重新使用同一藥物或其他雙膦酸鹽后，一些患者可再次出現(xiàn)這些癥狀。
在本品安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，阿侖膦酸鈉組和安慰劑組發(fā)生肌肉骨骼疼痛的患者百分比相似。

<u>礦物質(zhì)代謝</u>
在開始應(yīng)用本品治療之前，必須先糾正低鈣血癥(見【禁忌】)。應(yīng)對(duì)其他可影響礦物質(zhì)代謝的疾病(例如維生素D缺乏)進(jìn)行有效治療。對(duì)于這些患者，在使用本品治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)其血清鈣和低鈣血癥的情況。由于阿侖膦酸鈉可增加骨密度，因此可能會(huì)發(fā)生輕度的、無(wú)癥狀的血清鈣和磷水平下降，尤其是使用糖皮質(zhì)激素治療的患者，可能他們的鈣吸收會(huì)降低。因此，保證攝入足夠的鈣和維生素D是很重要的。

<u>腎功能損傷</u>
對(duì)于肌酐清除率低于35mL/min的患者，不推薦服用本品。肌酐清除率為35～60ml/min的患者不需要調(diào)整劑量。

<u>肝功能損害</u>
因?yàn)橛凶C據(jù)表明阿侖膦酸鈉不在膽汁中代謝或排泄，因此未在肝功能損害患者中進(jìn)行研究。無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整(見【藥代動(dòng)力學(xué)】)。

鈣補(bǔ)充劑/抗酸藥物
如果同時(shí)服用鈣補(bǔ)充制劑、抗酸藥物和或含多價(jià)陽(yáng)離子的口服藥物可能會(huì)干擾本品吸收。因此，患者在服用本品以后，必須等待至少半小時(shí)后，才可服用其它藥物。

阿司匹林
在臨床研究中，同時(shí)接受日劑量高于10mg的阿侖膦酸鈉和含阿司匹林藥物治療的患者，上消化道不良事件發(fā)生率增加。

非甾體類抗炎藥(NSAIDs)
正在服用非甾體抗炎藥的患者可同時(shí)服用本品。在一項(xiàng)為期3年的對(duì)照臨床研究中(n=2027)，大多數(shù)患者治療期間同時(shí)服用非甾體抗炎藥，每天服用阿侖膦酸鈉5mg或10mg的患者上消化道不良事件發(fā)生率與那些服用安慰劑的患者相似。由于非甾體類抗炎藥會(huì)引起胃腸道刺激，當(dāng)與阿侖膦酸鈉同時(shí)使用時(shí)應(yīng)該慎重。

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：

作用機(jī)制

動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)本品有下述作用方式。在細(xì)胞水平，阿侖膦酸鈉對(duì)骨吸收部位特別是破骨細(xì)胞作用的部位有親嗜性。正常情況下，破骨細(xì)胞粘附于骨表面但邊緣并不粗糙，而粗糙的邊緣則是骨吸收活躍的標(biāo)志。阿侖膦酸鈉不影響破骨細(xì)胞的聚集或粘附，但它確實(shí)能夠抑制破骨細(xì)胞的活性。小鼠體內(nèi)進(jìn)行的有關(guān)標(biāo)記有放射性活性的[3H]阿侖膦酸鈉在骨內(nèi)作用部位的研究顯示，破骨細(xì)胞表面的攝入是成骨細(xì)胞的10倍。標(biāo)記有放射性活性的[3H]阿侖膦酸鈉分別給予大鼠6天和小鼠49天后，檢查其骨組織發(fā)現(xiàn)，正常骨形成于阿侖膦酸鈉上面，后者與骨基質(zhì)結(jié)合后不再具有藥理活性，因此阿侖膦酸鈉必須持續(xù)服用以抑制新形成的吸收表面的破骨細(xì)胞。狒狒和大鼠的組織形態(tài)測(cè)量學(xué)顯示，阿侖膦酸鈉能降低骨轉(zhuǎn)換(即，骨重建部位的數(shù)量)，而且在這些重建部位，骨形成超過骨吸收，從而使骨量增加。