阿托伐他汀避免與阿托伐他汀合用阿托伐他汀日劑量不超過(guò)20mg

通用名稱(chēng)	阿托伐他汀鈣分散片
商品名稱(chēng)	京舒 阿托伐他汀鈣分散片 10mg*7片
成份	阿托伐他汀
性狀	本品為白色或類(lèi)白色片。
適應(yīng)癥/功能主治	高膽固醇血癥 原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥(雜合子型)或混合性高脂血癥(相當(dāng)于Fredrickson分類(lèi)法的Ⅱa和Ⅲb型)患者，如果飲食治療和其它非藥物治療療效不滿(mǎn)意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。 在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法(如LDL血漿透析法)合用或單獨(dú)使用(當(dāng)無(wú)其它治療手段時(shí))，以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。 冠心病： 冠心病或冠心病等危癥(如：糖尿病，癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化性疾病等)合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者，本品適用于：降低非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)、降低致死性和非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)、降低血管重建術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)、降低因充血性心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)、降低心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)。
規(guī)格	10mg*7片
用法用量	本品可直接吞服或口服，也可將本品放入適量溫開(kāi)水中待分散均勻后再口服。 病人在開(kāi)始本品治療前，應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的低膽固醇飲食控制，在整個(gè)治療期間也應(yīng)維持合理膳食。應(yīng)根據(jù)低密度脂蛋白膽固醇基線水平、治療目標(biāo)和患者的治療效果進(jìn)行劑量的個(gè)體化調(diào)整。 常用的起始劑量為10mg每日一次。劑量調(diào)整時(shí)間間隔應(yīng)為4周或更長(zhǎng)。本品最大劑量為80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天內(nèi)的任何時(shí)間一次服用，并不受進(jìn)餐影響。 對(duì)于心血管事件的低危患者治療目標(biāo)是LDL-C＜4.14mmol/L(或＜160mg/dL)和總膽固醇＜6.22mmol/L(或＜240mg/dL)，中危患者治療目標(biāo)是LDL-C＜3.37mmol/L(或＜130mg/dL)和總膽固醇＜5.18mmol/L(或＜200mg/dL)，高危患者治療目標(biāo)是LDL-C＜2.59mmol/L(或＜100mg/dL)和總膽固醇＜4.14mmol/L(或＜160mg/dL)，極高危患者治療目標(biāo)是LDL-C＜2.07mmol/L(或＜80mg/dL)和總膽固醇＜3.11mmol/L(或＜120mg/dL)。 原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性高脂血癥的治療 大多數(shù)患者服用阿托伐他汀鈣10mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治療2周內(nèi)可見(jiàn)明顯療效，治療4周內(nèi)可見(jiàn)最大療效。長(zhǎng)期治療可維持療效。 雜合子型家族性高膽固醇血癥的治療 患者初始劑量應(yīng)為10mg/日。應(yīng)遵循劑量的個(gè)體化原則以每4周為間隔逐步調(diào)整劑量至40mg/日。如果仍然未達(dá)到滿(mǎn)意療效，可選擇將劑量調(diào)整至最大劑量80mg/日或以40mg每日一次本品配用膽酸螯合劑治療。 純合子型家族性高膽固醇血癥的治療 在一項(xiàng)由64例患者參加的慈善性用藥研究中，其中46例患者有確認(rèn)的LDL受體信息。這46例患者的LDL-C平均下降21%。本品的劑量可增至80mg/日。 對(duì)于純合子型家族性高膽固醇血癥患者，本品的推薦劑量是10～80mg/日。阿托伐他汀鈣應(yīng)作為其它降脂治療措施(如LDL血漿透析法)的輔助治療。或當(dāng)無(wú)這些治療條件時(shí)，本品可單獨(dú)使用。 腎功能不全患者用藥劑量 腎臟疾病既不會(huì)對(duì)本品的血漿濃度產(chǎn)生影響，也不會(huì)對(duì)其降脂效果產(chǎn)生影響，所以無(wú)需調(diào)整劑量。
不良反應(yīng)	下列嚴(yán)重不良反應(yīng)在本說(shuō)明書(shū)其它部分另有詳細(xì)描述： 橫紋肌溶解與肌病(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】) 肝酶異常(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】) 臨床不良反應(yīng) 臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中受試者病情復(fù)雜，因此兩種不同藥物在臨床研究中獲得的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接進(jìn)行比較，同時(shí)可能不能反映臨床實(shí)踐中不良反應(yīng)的發(fā)生率。 阿托伐他汀安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)共納入16066名患者(阿托伐他汀n=8755，安慰劑n=7311，年齡從10歲到93歲，39%為女性；91%為高加索白人，3%為黑人，2%為亞洲人，4%為其他人種)，中位治療期為53周；在不考慮因果關(guān)系的情況下，阿托伐他汀組和安慰劑組分別有9.7%和9.5%患者因不良反應(yīng)停藥。導(dǎo)致患者停藥且阿托伐他汀組發(fā)生率高于安慰劑組最常見(jiàn)的5種不良反應(yīng)分別是：肌痛(0.7%)，腹瀉(0.5%)，惡心(0.4%)，ALT升高(0.4%)和肝酶升高(0.4%)。 在不考慮因果關(guān)系的情況下，阿托伐他汀安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(n=8755)中最常見(jiàn)(≥2%)且發(fā)生率高于安慰劑的不良反應(yīng)依次為：鼻咽炎(8.3%)，關(guān)節(jié)痛(6.9%)，腹瀉(6.8%)，四肢痛(6.0%)和泌尿道感染(5.7%)。 表1總結(jié)了17項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中8755名接受阿托伐他汀治療的患者發(fā)生率≥2%且高于安慰劑組的不良反應(yīng)(不考慮因果關(guān)系)。表1.任何劑量阿托伐他汀治療的患者中發(fā)生率≥2%且高于安慰劑組的臨床不良反應(yīng)(不考慮因果關(guān)系，%)*任何劑量發(fā)生率≥2%且高于安慰劑組 不良反應(yīng) 所有劑量 N=8755 10mg N=3908 20mg N=188 40mg N=604 80mg N=4055 安慰劑 N=7311 鼻咽炎 關(guān)節(jié)痛 腹瀉 四肢痛 泌尿道感染 消化不良 惡心 骨骼肌痛 肌肉痙攣 肌痛 失眠 咽喉痛 8.3 6.9 6.8 6.0 5.7 4.7 4.0 3.8 3.6 3.5 3.0 2.3 12.9 8.9 7.3 8.5 6.9 5.9 3.7 5.2 4.6 3.6 2.8 3.9 5.3 11.7 6.4 3.7 6.4 3.2 3.7 3.2 4.8 5.9 1.1 1.6 7.0 10.6 14.1 9.3 8.0 6.0 7.1 5.1 5.1 8.4 5.3 2.8 4.2 4.3 5.2 3.1 4.1 3.3 3.8 2.3 2.4 2.7 2.8 0.7 8.2 6.5 6.3 5.9 5.6 4.3 3.5 3.6 3.0 3.1 2.9 2.1 在安慰劑對(duì)照研究中報(bào)告的其它不良反應(yīng)包括： 全身：身體不適、發(fā)熱。 消化系統(tǒng)：腹部不適、噯氣、胃腸脹氣、肝炎、膽汁淤積。 肌肉骨骼系統(tǒng)：骨骼肌痛、肌肉疲勞、頸痛、關(guān)節(jié)腫脹。 營(yíng)養(yǎng)和代謝系統(tǒng)：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝功能檢查異常、血堿性磷酸酶升高、肌酸磷酸激酶升高、高血糖。 神經(jīng)系統(tǒng)：夢(mèng)魘。 呼吸系統(tǒng)：鼻衄。 皮膚及附屬物：蕁麻疹。 特殊感覺(jué)：視物模糊、耳鳴。 泌尿生殖系統(tǒng)：尿白細(xì)胞陽(yáng)性。 盎格魯-斯堪的那維亞心臟終點(diǎn)研究(ASCOT)Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) ASCOT研究包括10305名參與者(年齡范圍40～80歲，19%女性；94.6%高加索白人，2.6%非洲人，1.5%南亞人，1.3%混合人種或其他人種)，分別給予阿托伐他汀每日10mg(N=5168)或者安慰劑(N=5137)治療。在中位值隨訪3.3年期間，阿托伐他汀治療組的安全性和耐受性與安慰劑組是相當(dāng)?shù)摹?br/> 阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究(CARDS) 在CARDS研究共入選了2838名患有2型糖尿病的受試者(年齡范圍39～77歲，32%女性；94.3%高加索白人，2.4%南亞人，2.3%加勒比黑人，1.0%其他人種)，他們均接受阿托伐他汀每天10mg(n=1428)或安慰劑(n=1410)治療，在中位值為3.9年的隨訪期間，治療組間整體的不良事件或嚴(yán)重不良事件的發(fā)生頻率無(wú)差異，也沒(méi)有橫紋肌溶解的報(bào)告。 治療新目標(biāo)研究(TNT) TNT研究涉及了10001名有臨床證據(jù)的冠心病患者(年齡范圍29～78歲，19%女性；94.1%高加索白人，2.9%黑人，1.0%亞洲人，2.0%其他人種)，每日接受阿托伐他汀10mg(n=5006)或80mg(n=4995)治療，在隨訪中位值年限為4.9年期間，與低劑量組相比，高劑量組嚴(yán)重不良事件和因不良事件而中斷治療者較多(高劑量組分別為92,1.8%;497,9.9%，低劑量組分別為69,1.4%;404,8.1%)。阿托伐他汀80mg治療組有62例(1.3%)發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高(在4～10天內(nèi)2次超過(guò)正常上限3倍以上)，而阿托伐他汀10mg組有9例(0.2%)。肌酸激酶升高(超過(guò)正常上限10倍以上)總體較少，但與低劑量阿托伐他汀組相比，高劑量組發(fā)生率較高，分別為6,0.1%和13,0.3%。 強(qiáng)化降脂進(jìn)一步減少臨床終點(diǎn)事件研究(IDEAL) IDEAL研究涉及了8888名患者(年齡范圍26～80歲，19%女性；99.3%高加索白人，0.4%亞洲人，0.3%黑人，0.04%其他人種)，每日接受阿托伐他汀80mg(n=4439)或辛伐他汀20～40mg(n=4449)治療，在隨訪中位值年限為4.8年期間，兩個(gè)治療組不良事件或嚴(yán)重不良事件的總發(fā)生率沒(méi)有差異。 強(qiáng)化降膽固醇治療預(yù)防卒中研究(SPARCL) SPARCL研究共納入4731名無(wú)冠心病臨床證據(jù)但近6個(gè)月內(nèi)有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病史的受試者(年齡21～92歲，40%女性；93.3%高加索白人，3.0%黑人，0.6%亞洲人，3.1%其他人種)，接受阿托伐他汀80mg(N=2365)或安慰劑(N=2366)治療，隨訪中位值年限為4.9年。阿托伐他汀組患者轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高(在4～10天內(nèi)2次超過(guò)正常上限3倍以上)發(fā)生率(0.9%)高于安慰劑組(0.1%)。肌酸激酶升高(超過(guò)正常值上限10倍以上)很罕見(jiàn)，但阿托伐他汀組發(fā)生率(0.1%)高于安慰劑組(0.0%)。糖尿病作為不良反應(yīng)在阿托伐他汀組和安慰劑組各有144名(6.1%)和89名(3.8%)例報(bào)告(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。 事后分析顯示，與安慰劑組相比，阿托伐他汀80mg組患者缺血性卒中發(fā)生率降低(218/2365[9.2%]vs.274/2366[11.6%])，出血性卒中發(fā)生率升高(55/2365[2.3%]vs.33/2366[1.4%])。阿托伐他汀組和安慰劑組致死性出血性卒中發(fā)生率相似，分別為17人和18人。阿托伐他汀組非致死性出血性卒中發(fā)生率顯著高于安慰劑組，分別為38人和16人。研究前有出血性卒中病史的患者可能在研究過(guò)程中導(dǎo)致出血性卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加(阿托伐他汀組7人[16%]vs.安慰劑組2人[4%])。 全因死亡率兩組間無(wú)顯著差異：阿托伐他汀每日80mg組216人(9.1%)，安慰劑組211人(8.9%)。阿托伐他汀80mg組心血管死亡患者比例(3.3%)數(shù)值上低于安慰劑組(4.1%)。阿托伐他汀80mg組非心血管死亡患者比例(5.0%)數(shù)值上高于安慰劑組(4.0%)。 上市后報(bào)告 以下不良反應(yīng)來(lái)自阿托伐他汀批準(zhǔn)上市應(yīng)用后的報(bào)告。因?yàn)樯鲜泻蟛涣挤磻?yīng)報(bào)告為患者主動(dòng)報(bào)告，并且不確定實(shí)際用藥人群數(shù)量，因此無(wú)法計(jì)算這些不良反應(yīng)的確切發(fā)生率，同時(shí)這些不良反應(yīng)與藥物之間的因果關(guān)系也無(wú)法確定。 在不考慮因果關(guān)系的情況下，阿托伐他汀上市后未在上述列出的相關(guān)不良反應(yīng)包括：過(guò)敏反應(yīng)，血管神經(jīng)性水腫，大皰疹(包括多形性紅斑，Stevens-Johnson綜合??和中毒性表皮壞死松解)，橫紋肌溶解，疲勞感，肌腱斷裂，肝功能衰竭，頭暈，記憶力減退，抑郁及外周神經(jīng)病變。 他汀類(lèi)藥品的上市后監(jiān)測(cè)中有高血糖反應(yīng)、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病、血糖控制惡化的報(bào)告，部分他汀類(lèi)藥品亦有低血糖反應(yīng)的報(bào)告。 上市后經(jīng)驗(yàn)：他汀類(lèi)藥品的國(guó)外上市后監(jiān)測(cè)中有罕見(jiàn)的認(rèn)知障礙的報(bào)道，表現(xiàn)為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴(yán)重、可逆性反應(yīng)，一般停藥后即可恢復(fù)。 兒童患者(年齡10-17歲) 在為期26周涉及男孩和初潮后女孩的對(duì)照研究中，阿托伐他汀10mg～20mg/日(n=140，31%為女孩；92%高加索白人，1.6%黑人，1.6%亞洲人，4.8%其他人種)的安全性和耐受性與安慰劑相似(見(jiàn)【藥理毒理】，【注意事項(xiàng)】和【兒童用藥】)。
禁忌	1.活動(dòng)性肝臟疾病，可包括原因不明的肝臟轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高。 2.已知對(duì)本品中任何成分過(guò)敏。 3.妊娠。 本品禁止孕婦或可能受孕的育齡女性用藥。孕婦服用本品時(shí)可能對(duì)胎兒造成損害。正常懷孕狀態(tài)下體內(nèi)血清膽固醇和甘油三酯水平升高，而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發(fā)育的必需物質(zhì)。動(dòng)脈粥樣硬化為慢性病變過(guò)程，因此原發(fā)性高膽固醇血癥患者在懷孕期間停用降脂藥物治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸影響甚微。目前缺乏足夠的有關(guān)孕婦服用阿托伐他汀的對(duì)照研究；但偶有報(bào)告觀察到宮內(nèi)暴露于他汀類(lèi)藥物時(shí)可出現(xiàn)胎兒先天異常。大鼠與家兔繁殖研究未觀察到阿托伐他汀具有致畸的證據(jù)。對(duì)于育齡期婦女，只有那些極不可能受孕而且已被告知潛在危害者，可以被處方阿托伐他汀。患者用藥期間受孕需立即停藥，并考慮藥物可能對(duì)胎兒的潛在危害(見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。 4.哺乳期婦女 阿托伐他汀能否從人類(lèi)乳汁中分泌尚未可知；但該類(lèi)其它藥物可少量分泌到乳汁中。因?yàn)樗☆?lèi)藥物可能對(duì)接受哺乳的新生兒具有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此服用本品的女性禁止哺乳(見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。
注意事項(xiàng)	1.骨骼肌 阿托伐他汀和其它他汀類(lèi)藥物偶有少數(shù)因橫紋肌溶解引起肌紅蛋白尿繼發(fā)急性腎功能衰竭的病例報(bào)告。腎損害病史可能是出現(xiàn)橫紋肌溶解的一個(gè)危險(xiǎn)因素，這類(lèi)患者需密切監(jiān)測(cè)藥物對(duì)骨骼肌的影響。 與其它他汀類(lèi)藥物一樣，阿托伐他汀偶可引起肌病(肌病定義為肌肉疼痛或肌肉無(wú)力，同時(shí)伴有肌酸磷酸激酶CPK超過(guò)正常值上限10倍以上)。 對(duì)于任何彌漫性肌痛、肌肉壓痛或無(wú)力，和/或顯著的肌酸磷酸激酶升高的患者應(yīng)考慮為肌病。應(yīng)建議患者立即報(bào)告原因不明的肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無(wú)力，尤其是伴有不適或發(fā)熱時(shí)。如果出現(xiàn)肌酸磷酸激酶水平顯著升高或確診/疑診肌病，應(yīng)中斷阿托伐他汀治療。 他汀類(lèi)藥物通過(guò)肝酶CYP3A4代謝，因此，理論上認(rèn)為對(duì)該酶有抑制作用的藥物，均可導(dǎo)致他汀類(lèi)暴露量升高，增加包括橫紋肌溶解在內(nèi)的嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，一些研究也證實(shí)了此類(lèi)相互作用風(fēng)險(xiǎn)的存在。 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對(duì)他汀類(lèi)與人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制劑的相互作用進(jìn)行了警告。HIV蛋白酶抑制劑是治療HIV感染的抗病毒藥物，包括洛匹那韋、達(dá)蘆那韋、沙奎那韋、阿扎那韋、利托那韋等。HCV蛋白酶抑制劑是用于治療丙型肝炎感染的抗病毒藥物，包括波普瑞韋(boceprevir)和替拉瑞韋(telaprevir)。這兩類(lèi)藥品均為CYP3A4抑制劑，合并使用可能增加他汀類(lèi)的血藥濃度，并增加肌肉損傷的風(fēng)險(xiǎn)。 為控制藥品相互作用帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，限制阿托伐他汀的劑量，如與奈非那韋合用，阿托伐他汀日劑量不超過(guò)40mg，詳見(jiàn)下表2。 表2.阿托伐他汀與HIV蛋白酶抑制劑合用時(shí)劑量調(diào)整
藥物名稱(chēng)	相互作用的蛋白酶抑制劑	建議
替拉那韋+利托那韋
替拉瑞韋
洛匹那韋+利托那韋	慎用，盡可能用阿托伐他汀的最小劑量，阿托伐他汀日劑量不超過(guò)20mg
達(dá)蘆那韋+利托那韋
福沙那韋
福沙那韋+利托那韋
沙奎那韋+利托那韋	阿托伐他汀日劑量不超過(guò)20mg，推薦給予最低必需劑量
奈非那韋	阿托伐他汀日劑量不超過(guò)40mg

除HIV和HCV蛋白酶抑制劑外，與其他CYP3A4抑制劑或可能引起肌病的藥物合用也可能帶來(lái)同樣的風(fēng)險(xiǎn)，如伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、環(huán)孢素、胺碘酮、地爾硫卓等。

醫(yī)生在考慮聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和環(huán)孢霉素A、纖維酸衍生物(貝特類(lèi)藥物)、紅霉素、克拉霉素、利托那韋加沙奎那韋或洛匹那韋加利托那韋聯(lián)用、免疫抑制藥、咪唑類(lèi)抗真菌藥或調(diào)脂劑量的煙酸治療時(shí)應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡潛在的利益和風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)認(rèn)真檢測(cè)患者的任何肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無(wú)力的體征和癥狀，尤其是在治療開(kāi)始的數(shù)月及任何一種藥物劑???上調(diào)期間。當(dāng)阿托伐他汀與前面提到的藥物(見(jiàn)【藥物相互作用】)同時(shí)應(yīng)用時(shí)，應(yīng)考慮降低阿托伐他汀的起始劑量和維持劑量。在這種情況下，要考慮定期進(jìn)行肌酸磷酸激酶的測(cè)定，但這樣的監(jiān)測(cè)不能確保可以預(yù)防嚴(yán)重肌病的發(fā)生。

推薦處方用量及相互作用藥物總結(jié)見(jiàn)表3所示(詳見(jiàn)【用法用量】【藥物相互作用】【藥理毒理】)。

表3.其他引起與阿托伐他汀相互作用藥物劑量調(diào)整相互作用藥物推薦處方用量環(huán)孢霉素阿托伐他汀≤10mg/天克拉霉素，伊曲康唑阿托伐他汀＞20mg/天時(shí)應(yīng)慎用。推薦給予最低必需劑量 任何患者如有急性、嚴(yán)重情況預(yù)示肌病或有危險(xiǎn)因素(如，嚴(yán)重急性感染，低血壓，大的外科手術(shù)，創(chuàng)傷，嚴(yán)重代謝、內(nèi)分泌和電解質(zhì)紊亂，未控制的癲癇發(fā)作)易誘發(fā)繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎功能衰竭，應(yīng)暫停或中斷阿托伐他汀治療

2.肝功能異常

同其它降脂治療一樣，他汀類(lèi)藥物可引起肝功能生化指標(biāo)異常。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示接受阿托伐他汀治療的患者有0.7%出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高(2次或2次以上超過(guò)正常值上限3倍)。用藥劑量為10、20、40和80mg的患者轉(zhuǎn)氨酶異常的發(fā)生率分別為0.2%、0.2%、0.6%和2.3%。

臨床試驗(yàn)中服用阿托伐他汀的患者觀察到以下結(jié)果。1例患者出現(xiàn)黃疸，其它患者肝功能檢查(LFT)指標(biāo)的升高與黃疸及其它臨床體征或癥狀無(wú)關(guān)。降低用藥劑量、藥物中斷或停止用藥后，轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)到或接近治療前水平而無(wú)后遺癥。30例肝功能檢查指標(biāo)持續(xù)升高的患者18例在降低阿托伐他汀用藥劑量的情況下繼續(xù)治療。

治療前、治療開(kāi)始后12周及劑量增加后12周應(yīng)檢查肝功能，此后應(yīng)定期(如每半年)檢查。通常肝酶異常發(fā)生在阿托伐他汀治療前3個(gè)月內(nèi)，患者的轉(zhuǎn)氨酶升高應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)直至恢復(fù)正常。如果ALT或AST持續(xù)升高超過(guò)正常值上限3倍以上，建議減低本品用藥劑量或停止用藥。

阿托伐他汀應(yīng)慎用于過(guò)量飲酒和/或曾有肝臟疾病史患者。活動(dòng)性肝病或原因不明的轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高禁用本品(詳見(jiàn)【禁忌】)。

3.內(nèi)分泌功能

他汀類(lèi)藥物能干擾膽固醇合成，從理論上說(shuō)可抑制腎上腺和(或)性腺類(lèi)固醇物質(zhì)的合成。臨床研究表明，阿托伐他汀不減少基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)醇濃度或損害腎上腺儲(chǔ)備。他汀類(lèi)藥物對(duì)男性生育能力的影響尚無(wú)足夠的病例研究，對(duì)閉經(jīng)前婦女垂體一性腺軸的影響目前尚不清楚。當(dāng)他汀類(lèi)藥物與能夠降低內(nèi)源性類(lèi)固醇激素水平或活性的藥物如酮康唑，安體舒通和西咪替丁合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性

在一只給予阿托伐他汀120mg/kg/日3個(gè)月的雌性犬中出現(xiàn)腦出血。增加劑量給予另一只雌性犬阿托伐他汀280mg/kg/日11周后，在瀕死狀態(tài)處死，也發(fā)現(xiàn)腦出血和視神經(jīng)空泡形成。每公斤體重120mg的劑量如按人類(lèi)最大給藥量每日80mg計(jì)算，則其全身暴露約為人血漿曲線下面積(AUC_0-24h)的16倍。在一項(xiàng)為期2年的研究中，觀察到2只雄性犬(一只給藥為10mg/kg/日，另一只為120mg/kg/日)各出現(xiàn)一次強(qiáng)直性驚厥。在長(zhǎng)期給藥2年，劑量最大達(dá)400mg/kg/日的小鼠和劑量達(dá)100mg/kg/日的大鼠中未觀察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。按推薦的人類(lèi)最大給藥量每日80mg計(jì)算，這些給藥量是人體曲線下面積(AUC_0-24h)的6～11倍(小鼠)和8～16倍(大鼠)。

在給予其它他汀類(lèi)藥物時(shí)，觀察到犬中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管損害,特征為血管周?chē)某鲅?水腫和單核細(xì)胞血管周隙浸潤(rùn)。在臨床正常的犬中，化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的另一本類(lèi)藥物血漿藥物水平約高于推薦的人最大劑量30倍時(shí)，以劑量依賴(lài)性方式產(chǎn)生視神經(jīng)變性(視網(wǎng)膜-膝狀體纖維Wallerian變性)。

5.在近期有卒中或短暫腦缺血發(fā)作患者中的應(yīng)用

SPARCL研究(強(qiáng)化降膽固醇治療預(yù)防卒中研究)共納入4731名近6個(gè)月內(nèi)有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作但沒(méi)有冠心病的患者，接受阿托伐他汀80mg或安慰劑治療。該研究事后分析顯示，阿托伐他汀80mg組患者出血性卒中發(fā)生率高于安慰劑組(分別為55人[2.3%]和33人[1.4%]；HR=1.68；95%CI：1.09-2.59；p=0.0168)，兩組患者致死性出血性卒中發(fā)生率相似(阿托伐他汀和安慰劑組分別為17人和18人)，阿托伐他汀組非致死性出血性卒中發(fā)生率(38人，1.6%)高于安慰劑組(16人，0.7%)。阿托伐他汀組出血性卒中發(fā)生率較高與研究開(kāi)始時(shí)患者的某些基線特征(包括出血性卒中和腔隙性卒中)有關(guān)(見(jiàn)【不良反應(yīng)】)。 藥物相互作用 與他汀類(lèi)可能產(chǎn)生相互作用的藥物包括：HIV蛋白酶抑制劑(如洛匹那韋、達(dá)蘆那韋、利托那韋)、唑類(lèi)抗真菌藥(如伊曲康唑、酮康唑)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗感染藥(如紅霉素、克拉霉素、泰利霉素)、貝特類(lèi)調(diào)脂藥(如吉非貝特、苯扎貝特)、煙酸、奈法唑酮、環(huán)孢素、胺碘酮、地爾硫卓、夫地西酸等。

在應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療期間，與下列藥物合用可增加發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性，如：纖維酸衍生物、調(diào)脂劑量的煙酸、環(huán)孢霉素或CYP3A4強(qiáng)抑制劑(如克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑及伊曲康唑)(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】，“骨骼肌”和【藥理毒理】)。

1.CYP 3A4強(qiáng)抑制劑：阿托伐他汀通過(guò)細(xì)胞色素P450 3A4代謝。阿托伐他汀與CYP3A4強(qiáng)抑制劑聯(lián)合用藥可引起阿托伐他汀血漿濃度升高。藥物相互作用的程度和作用增強(qiáng)取決于不同產(chǎn)品對(duì)CYP3A4的影響程度。

克拉霉素：與阿托伐他汀單獨(dú)用藥比較，阿托伐他汀80mg與克拉霉素(500mg，每日二次)聯(lián)合用藥時(shí)阿托伐他汀AUC顯著增加(見(jiàn)【藥理毒理】)。因此應(yīng)用克拉霉素的患者，阿托伐他汀用量＞20mg時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】項(xiàng)中的“骨骼肌”和【用法用量】)。

與蛋白酶抑制劑合用：與阿托伐他汀單獨(dú)用藥比較，阿托伐他汀40mg與利托那韋+沙奎那韋(400mg，每日二次)聯(lián)合用藥或阿托伐他汀20mg與洛匹那韋+利托那韋(400mg+100mg，每日二次)聯(lián)合用藥時(shí)，阿托伐他汀AUC顯著增加(見(jiàn)【藥理毒理】)。因此應(yīng)用HIV蛋白酶抑制劑的患者，阿托伐他汀用量＞20mg時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】項(xiàng)中的“骨骼肌”和【用法用量】)。

伊曲康唑：阿托伐他汀40mg與伊曲康唑200mg聯(lián)合用藥時(shí)阿托伐他汀AUC顯著增加(見(jiàn)【藥理毒理】)。因此應(yīng)用伊曲康唑的患者，阿托伐他汀用量＞20mg時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】項(xiàng)中的“骨骼肌”和【用法用量】)。

2.葡萄柚汁：包含抑制細(xì)胞色素P4503A4的一種或更多成分，能增加阿托伐他汀的血漿濃度，尤其當(dāng)攝入大量柚子汁時(shí)(每天飲用超過(guò)1.2升)。

3.環(huán)孢霉素：阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物是OATP1B1載體的底物。OATP1B1抑制劑(如環(huán)孢霉素)能增加阿托伐他汀的生物利用度。與阿托伐他汀單獨(dú)用藥比較，阿托伐他汀10mg與環(huán)孢霉素5.2mg/kg/日聯(lián)合應(yīng)用使阿托伐他汀的AUC顯著增加(見(jiàn)【藥理毒理】)。在阿托伐他汀與環(huán)孢菌素必須合用的情況下阿托伐他汀的劑量不應(yīng)該超過(guò)10mg(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】，“骨骼肌”)。

4.利福平和其它細(xì)胞色素P450 3A4誘導(dǎo)劑：阿托伐他汀與細(xì)胞色素P450 3A4誘導(dǎo)劑(如：依法韋侖、利福平)聯(lián)合應(yīng)用能使阿托伐他汀血漿濃度產(chǎn)生不同水平的降低。由于利福平的雙重相互作用機(jī)制，在利福平給藥后延遲給予阿托伐他汀與阿托伐他汀血漿濃度的顯著降低有關(guān)，因此建議阿托伐他汀與利福平同時(shí)給藥。

5.地高辛：當(dāng)多劑量阿托伐他汀與地高辛合用時(shí)，地高辛的穩(wěn)態(tài)血漿濃度增加約20%，患者服用地高辛?xí)r應(yīng)適當(dāng)?shù)乇O(jiān)測(cè)。

6.口服避孕藥：阿托伐他汀與口服避孕藥合用時(shí)，分別增加炔諾酮和乙炔雌二醇(見(jiàn)【藥理毒理】)的藥時(shí)曲線下面積AUC約30%和20%。當(dāng)服用本品的婦女選擇口服避孕藥時(shí)應(yīng)考慮到AUC的增加。

7.華法林：當(dāng)患者接受華法林長(zhǎng)期治療時(shí)，阿托伐他汀對(duì)凝血酶原時(shí)間無(wú)臨床顯著影響。 藥理作用 臨床藥理學(xué)

作用機(jī)制

阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。HMG-CoA的作用是將羥甲基戊二酸單酰輔酶A轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸,即包括膽固醇在內(nèi)的固醇前體。臨床研究、病理研究和流行病學(xué)研究顯示，總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(apoB)血漿水平升高促進(jìn)人動(dòng)脈粥樣硬化形成，是心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而高密度脂蛋白膽固醇水平升高則與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān)。

在動(dòng)物模型中，阿托伐他汀通過(guò)抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶及膽固醇的合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并通過(guò)增加肝臟細(xì)胞表面的LDL受體數(shù)以增強(qiáng)低密度脂蛋白的攝取和分解代謝；阿托伐他汀也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白顆粒數(shù)。阿托伐他汀可以降低某些純合子型家族性高膽固醇血癥(FH)患者的低密度脂蛋白膽固醇水平，通常其它降脂類(lèi)藥物對(duì)這類(lèi)患者很少有臨床療效。

阿托伐他汀降低純合子型和雜合子型家族性高膽固醇血癥、非家族性高膽固醇血癥和混合型血脂異常患者的總膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇、和載脂蛋白B水平。阿托伐他汀也降低極低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A-1水平有所升高。阿托伐他汀降低單純高甘油三酯血癥患者的總膽固醇,低密度脂蛋白膽固醇,極低密度脂蛋白膽固醇,載脂蛋白B,甘油三酯,和非高密度脂蛋白膽固醇，并增加高密度脂蛋白膽固醇水平。阿托伐他汀可降低β脂蛋白異常血癥患者的中間密度脂蛋白膽固醇。

藥效學(xué)

阿托伐他汀及其一些代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)具有藥理學(xué)活性。肝臟是膽固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位點(diǎn)和主要部位。給藥劑量而不是系統(tǒng)藥物濃度與低密度脂蛋白膽固醇降低更相關(guān)。個(gè)體化給藥劑量應(yīng)根據(jù)治療的療效而定(見(jiàn)【用法用量】)。

貯藏 遮光、密封保存(10-30℃)。 包裝 (1)10mg(以C₃₃H₃₅FN₂O₅計(jì))鋁塑包裝：6片/板×1板/盒，6片/板×2板/盒；7片/板×1板/盒，7片/板×2板/盒；8片/板×1板/盒；9片/板×1板/盒；10片/板×1板/盒；12片/板×1板/盒；10片/板×20板/盒。

(1)20mg(以C₃₃H₃₅FN₂O₅計(jì))鋁塑包裝：6片/板×1板/盒，6片/板×2板/盒；7片/板×1板/盒，7片/板×2板/盒；8片/板×1板/盒；8片/板×2板/盒；9片/板×1板/盒；9片/板×2板/盒；10片/板×1板/盒；10片/板×2板/盒；12片/板×1板/盒；12片/板×2板/盒。 有效期 24個(gè)月 批準(zhǔn)文號(hào) 國(guó)藥準(zhǔn)字H20120021 生產(chǎn)企業(yè) 廣東百科制藥有限公司；國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司