對大多數(shù)患者，推薦劑量為50mg，在性活動(dòng)前約1小時(shí)按需服用；但在性活動(dòng)前0.5～4小時(shí)內(nèi)的任何時(shí)候服用均可。基于藥效和耐受性，劑量可增加至100mg(最大推薦劑量)或降低至25mg。每日最多服用1次。在沒有性刺激時(shí)，推薦劑量的西地那非不起作用。

下列因素與血漿西地那非水平(AUC)增加有關(guān)：年齡65歲以上(增加40%)、肝臟受損(如肝硬化，增加80%)、重度腎損害(肌酐清除率<30毫升/分，增加100%)、同時(shí)服用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑〔酮康唑、伊曲康唑(增加200%)、紅霉素(增加182%)、saquinavir(增加210%)〕。由于血漿水平較高可能同時(shí)增加藥效和不良事件發(fā)生率，故這些患者的起始劑量以25mg為宜。

一項(xiàng)在無HIV感染的健康受試者中進(jìn)行的研究表明，Ritonavir可使西地那非血藥水平顯著增高(AUC增加了11倍，見【藥物相互作用】)。鑒于此，建議同時(shí)服用Ritonavir的患者，每48小時(shí)內(nèi)用藥劑量最多不超過25mg。

西地那非可增強(qiáng)硝酸酯的降壓作用，故服用任何劑型的一氧化氮供體和硝酸酯的患者，禁服西地那非。

需要合并使用西地那非與α受體阻滯劑時(shí)，西地那非治療前，患者已應(yīng)用α受體阻滯劑治療達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，而且西地那非應(yīng)該從最低劑量開始服用(見【藥物相互作用】)。

上市前的經(jīng)驗(yàn)：

在全球范圍的臨床試驗(yàn)中，3700多名患者(年齡19～87歲)服用了西地那非。其中550多名患者的治療時(shí)間在一年以上。

在安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)組因不良反應(yīng)停藥率(2.5%)較安慰劑組(2.3%)無顯著差異。不良反應(yīng)一般是短暫的、性質(zhì)多為輕到中度。

固定劑量試驗(yàn)中，一些不良反應(yīng)的發(fā)生率隨劑量增高而增加。靈活劑量試驗(yàn)更能反映藥物的推薦劑量用法，試驗(yàn)中所見不良事件的性質(zhì)與固定劑量試驗(yàn)相似。當(dāng)服用劑量高于推薦的劑量范圍時(shí)，不良反應(yīng)類似于下表1中所述，但一般會(huì)發(fā)生的更頻繁。

*視覺異常：輕度到中度，一過性，主要表現(xiàn)為視物色淡，但也有對光的敏感增強(qiáng)或視物模糊。

在推薦的(以需要為準(zhǔn))靈活劑量下服用時(shí)，2-26周安慰劑對照的臨床試驗(yàn)中，患者每周至少服用西地那非一次，患者報(bào)告了以下不良反應(yīng)：

視覺異常：輕度和一過性的，主要表現(xiàn)為視物色淡，但也有對光的敏感增強(qiáng)或視物模糊。在這些試驗(yàn)中，只有一名患者因視覺異常而停藥。

以下為對照臨床試驗(yàn)中，發(fā)生率＜2%的不良事件。尚不能肯定其發(fā)生是否由西地那非所致。在此包括了那些可能與用藥相關(guān)的事件，但省略了輕微事件和不準(zhǔn)確的報(bào)告。

全身反應(yīng)：面部水腫、光敏反應(yīng)、休克、乏力、疼痛、寒戰(zhàn)、意外跌倒、腹痛、過敏反應(yīng)、胸痛、意外損傷。

心血管系統(tǒng)：心絞痛、房室傳導(dǎo)阻滯、偏頭痛、暈厥、心動(dòng)過速、心悸、低血壓、體位性低血壓、心肌缺血、腦血栓形成、心臟驟停、心力衰竭、心電圖異常、心肌病。

消化系統(tǒng)：嘔吐、舌炎、結(jié)腸炎、吞咽困難、胃炎、胃腸炎、食道炎、口腔炎、口干、肝功能異常、直腸出血、齒齦炎。

血液和淋巴系統(tǒng)：貧血和白細(xì)胞減少癥。

代謝和營養(yǎng)：口渴、水腫、痛風(fēng)、不穩(wěn)定性糖尿病、高血糖、外周性水腫、高尿酸血癥、低血糖反應(yīng)、高鈉血癥。

骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、肌痛、肌腱斷裂、腱鞘炎、骨痛、肌無力、滑膜炎。

神經(jīng)系統(tǒng)：共濟(jì)失調(diào)、肌張力過高、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、感覺異常、震顫、眩暈、抑郁、失眠、嗜睡、異常夢、反射遲緩、感覺遲鈍。

呼吸系統(tǒng)：哮喘、呼吸困難、喉炎、咽炎、鼻竇炎、支氣管炎、痰多、咳嗽。

皮膚及其附屬器：蕁麻疹、單純性皰疹、瘙癢、出汗、皮膚潰瘍、接觸性皮炎、剝脫性皮炎。

特殊感覺：突發(fā)聽力減退或喪失、瞳孔擴(kuò)大、結(jié)膜炎、畏光、耳鳴、眼痛、耳痛、眼出血、白內(nèi)障、眼干。

泌尿生殖系統(tǒng)：膀胱炎、夜尿多、尿頻、尿失禁、異常射精、生殖器水腫和缺乏性高潮、乳腺增大。

對照臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)庫的分析顯示，服用西地那非的患者是否同時(shí)服用抗高血壓藥物，所產(chǎn)生的不良反應(yīng)沒有顯著差異。這是一個(gè)回顧性分析，不足以發(fā)現(xiàn)任何預(yù)先指定的不良反應(yīng)的差別。

上市后的經(jīng)驗(yàn)：

心血管及腦血管系統(tǒng)：上市后曾報(bào)告下列與應(yīng)用西地那非有時(shí)間聯(lián)系的嚴(yán)重心血管，腦血管及血管不良事件：心肌梗死、心源性猝死、室性心律失常、腦出血、一過性腦缺血發(fā)作，高血壓，蛛網(wǎng)膜下及腦內(nèi)出血和肺出血。上述患者絕大多數(shù)(雖非全部)原已存在心血管危險(xiǎn)因素。所報(bào)告的事件許多發(fā)生于性活動(dòng)過程中或剛剛結(jié)束后；個(gè)別發(fā)生在服用西地那非后不久尚未進(jìn)行性活動(dòng)時(shí)。還有一些報(bào)告的事件發(fā)生在服藥或性活動(dòng)后幾小時(shí)甚至幾天。對于這些事件，尚無法確定它們是否直接與西地那非相關(guān)，還是與性活動(dòng)、已存在的心血管疾病、上述因素的共同作用或其它因素有關(guān)(心血管方面的重要信息詳見“警告”)。

血液和淋巴系統(tǒng)：血管阻塞危象：在一個(gè)提早終止的，肺動(dòng)脈高血壓(PAH)繼發(fā)鐮狀細(xì)胞病患者使用REVATIO(枸櫞酸西地那非注射劑)的小規(guī)模研究中，患者使用西地那非后，發(fā)生血管阻塞危象需要住院的報(bào)告比安慰劑組更普遍。血管阻塞危象與接受枸櫞酸西地那片非治療的ED男性的臨床相關(guān)性尚不清楚。

神經(jīng)系統(tǒng)：癲癇發(fā)作，癲癇復(fù)發(fā)，焦慮，一過性完全性遺忘癥。

呼吸系統(tǒng)：鼻衄

特殊感覺：

聽覺：上市后有突發(fā)聽力減退或喪失的個(gè)別病例報(bào)告，與使用PDE5抑制劑(包括本品)有時(shí)間相關(guān)性。其中一些患者，可能存在引起耳科相關(guān)不良事件的基礎(chǔ)疾病或其它因素，很多病例的隨訪信息有限。

不能確定突發(fā)聽力減退或喪失是否與使用本品直接相關(guān)，是否與患者已存在聽力喪失的危險(xiǎn)因素相關(guān)，也無法判斷以上兩個(gè)因素的共同作用或者存在其它原因(見“【注意事項(xiàng)】/患者須知”部分)

視覺：復(fù)視、短暫視覺喪失或視力下降、紅眼或眼部充血、眼部燒灼感、眼部腫脹和壓迫感、眼內(nèi)壓增高、視網(wǎng)膜血管病變或出血、玻璃體剝離、黃斑周圍水腫等。

在PDE5抑制劑包括枸櫞酸西地那非片的上市后應(yīng)用中，均有與用藥時(shí)間相關(guān)的非動(dòng)脈性前部缺血性視神經(jīng)病(NAION)的罕見報(bào)告。NAION是一種可引起視力下降包括永久性喪失的疾病，在大多數(shù)但非所有情況下，這些患者均具有潛在的患NAION的解剖或血管方面的基礎(chǔ)或危險(xiǎn)因素，包括但不限于：低杯盤比，年齡超過50歲，糖尿病，高血壓，冠狀動(dòng)脈疾病，高脂血癥和吸煙。不能確定這些事件與應(yīng)用PDE5抑制劑直接相關(guān)；或與患者的基礎(chǔ)血管危險(xiǎn)因素或解剖缺陷有關(guān)；或是二者的共同作用；抑或是其他因素所致。(見“【注意事項(xiàng)】/患者須知”部分)。

由于已知的本品對一氧化氮/cGMP途徑的作用(見【藥理毒理】)，西地那非可增強(qiáng)硝酸酯的降壓作用。故服用任何劑型硝酸酯的患者，無論是規(guī)律服用或間斷服用，均為禁忌癥。

患者服用西地那非后，何時(shí)可以安全地服用硝酸酯類藥物(如需要)目前尚不清楚。盡管服藥24小時(shí)后的西地那非血藥濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于峰濃度，但尚不了解此時(shí)是否可以安全地服用硝酸酯類藥物。(見【藥物相互作用】)

已知對本品中任何成份過敏的患者禁用。

一般事項(xiàng)

診斷勃起功能障礙的同時(shí)應(yīng)明確其潛在的病因，進(jìn)行全面的醫(yī)學(xué)檢查后確定適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/p>

在給患者應(yīng)用西地那非之前，須注意以下一些重要問題：

PDE5(5型磷酸二酯酶)抑制劑與α受體阻滯劑合用時(shí)需謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑(包括本品)與α受體阻滯劑同為血管擴(kuò)張劑，都具有降低血壓的作用。當(dāng)合用血管擴(kuò)張劑時(shí)，可以預(yù)期對血壓的作用可能累加。在部分患者中，這兩類藥物合用可顯著降低血壓，導(dǎo)致低血壓癥狀(如頭暈、頭昏、昏厥)(見【藥物相互作用】)。

還應(yīng)注意以下情況：

– 患者接受西地那非治療前，應(yīng)已經(jīng)達(dá)到α受體阻滯劑治療穩(wěn)定狀態(tài)。單獨(dú)服用α受體阻滯劑治療血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，合用PDE5抑制劑后發(fā)生低血壓癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加。

– 接受α受體阻滯劑治療已達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)的患者，PDE5抑制劑應(yīng)從最低劑量開始服用。

– 對于已經(jīng)服用理想劑量PDE5抑制劑的患者，接受α受體阻滯劑治療應(yīng)從最低劑量開始。同時(shí)服用PDE5抑制劑，隨著α受體阻滯劑劑量的逐步增加，可能進(jìn)一步降低血壓。

– 聯(lián)合應(yīng)用PDE5抑制劑與α受體阻滯劑的安全性可能受其它因素的影響，包括血管內(nèi)容量不足和其它抗高血壓藥物。

西地那非使體循環(huán)血管擴(kuò)張，可能增強(qiáng)其它抗高血壓藥物的降壓作用。

在主要的臨床試驗(yàn)中包括了同時(shí)服用多種抗高血壓藥物的患者。另一個(gè)獨(dú)立的藥物相互作用研究顯示，服用5mg或10mg氨氯地平的高血壓患者加用本品100mg量時(shí)，收縮壓和舒張壓平均進(jìn)一步降低8mmHg和7mmHg(見【藥物相互作用】)。

良性前列腺增生(BPH)患者同時(shí)服用α受體阻滯劑多沙唑嗪(4mg)和西地那非(25mg)，臥位收縮壓和舒張壓平均進(jìn)一步各降低7mmHg。如同時(shí)服用更大劑量西地那非和多沙唑嗪(4mg)，在服藥后1～4小時(shí)內(nèi)有個(gè)別患者出現(xiàn)體位性低血壓癥狀的報(bào)告。給予α受體阻滯劑治療的患者同時(shí)服用西地那非可能會(huì)在一些患者中引起低血壓癥狀。因此，西地那非劑量如超過25mg，不應(yīng)在服用α受體阻滯劑4小時(shí)之內(nèi)服用。

目前未知出血性疾病患者和活動(dòng)性消化道潰瘍患者服用西地那非是否安全。

以下疾病患者慎用西地那非：陰莖解剖畸形(如陰莖偏曲、海綿體纖維化、Peyronie氏病)，易引起陰莖異常勃起的疾病(如鐮狀細(xì)胞性貧血、多發(fā)性骨髓瘤、白血病)。其他勃起功能障礙的治療方法與本品合用的安全性和有效性尚未經(jīng)研究。故不推薦聯(lián)合使用。

無論單獨(dú)使用或與阿司匹林合用，本品對人出血時(shí)間沒有影響。體外實(shí)驗(yàn)中，本品增強(qiáng)硝普鈉(一種一氧化氮供體)的抗人類血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素與西地那非合用對出血時(shí)間的延長有疊加作用，但未進(jìn)行過類似的人體研究。

患者須知

醫(yī)生應(yīng)給患者講解禁止西地那非與硝酸酯同時(shí)服用(無論后者是規(guī)律還是間斷用藥)。

醫(yī)生應(yīng)告知患者，西地那非有增強(qiáng)α受體阻滯劑和其它抗高血壓藥物降壓作用的潛在可能。同時(shí)服用西地那非和α受體阻滯劑可能會(huì)引起一些患者的低血壓癥狀。需要合并使用西地那非與α受體阻滯劑時(shí)，西地那非治療前，患者應(yīng)已經(jīng)達(dá)到α受體阻滯劑治療穩(wěn)定狀態(tài)，并且西地那非應(yīng)該從最低劑量開始服用。

醫(yī)生應(yīng)給患者講解在已有心血管危險(xiǎn)因素存在時(shí)，性活動(dòng)對心臟有潛在的危險(xiǎn)。在性活動(dòng)開始時(shí)如出現(xiàn)心絞痛、頭暈、惡心等癥狀，須終止性活動(dòng)，并與醫(yī)生討論這些情況。

醫(yī)生應(yīng)告知患者，若出現(xiàn)單眼或雙眼突然視力喪失，應(yīng)立即停止服用所有5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑，包括枸櫞酸西地那非片，并向醫(yī)生咨詢。該情況可能是非動(dòng)脈性前部缺血性視神經(jīng)病(NAION)的表現(xiàn)，NAION是可引起視力下降包括永久性喪失的一種疾病，在所有PDE5抑制劑的上市后應(yīng)用中均有與用藥時(shí)間相關(guān)的NAION的罕見報(bào)告。不能確定這些事件與應(yīng)用PDE5抑制劑直接相關(guān)或與其他因素有關(guān)。

醫(yī)生應(yīng)告知曾發(fā)生過單眼NAION的患者：不論血管擴(kuò)張藥物如PDE5抑制劑是否會(huì)對他們有不良影響(見“【不良反應(yīng)】/上市后經(jīng)驗(yàn)/特殊感覺”部分)，他們再次發(fā)生NAION的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加。

醫(yī)生應(yīng)告知患者，如果突然發(fā)生聽力減退或喪失，應(yīng)停止服用PDE5抑制劑(包括本品)，并盡快就醫(yī)。此類事件可伴隨耳鳴和頭暈，據(jù)報(bào)導(dǎo)與服用PDE5抑制劑(包括本品)有時(shí)間相關(guān)性。但不能確定此類事件是否與使用PDE5抑制劑或其它因素有直接關(guān)系(見【不良反應(yīng)】/上市前經(jīng)驗(yàn)部分及上市后經(jīng)驗(yàn)部分)。

醫(yī)生應(yīng)警告患者：

國外批準(zhǔn)本品上市后，有少量勃起時(shí)間延長(超過4小時(shí))和異常勃起(痛性勃起超過6小時(shí))的報(bào)告。如持續(xù)勃起超過4小時(shí)，患者應(yīng)立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導(dǎo)致永久性的勃起功能喪失。

醫(yī)生應(yīng)告知患者，本品不應(yīng)與其它PDE5抑制劑合用。本品與其它PDE5抑制劑合用的安全性和有效性尚未經(jīng)研究。

西地那非對性傳播疾病無保護(hù)作用。應(yīng)酌情告知患者預(yù)防性傳播疾病(包括人類免疫缺陷病毒，HIV)的措施。

其他藥物對西地那非的作用

體外實(shí)驗(yàn)：本品代謝主要通過細(xì)胞色素P4503A4(主要途徑)和2C9(次要途徑)。故這些同功酶的抑制劑會(huì)降低西地那非的清除，而這些同功酶的誘導(dǎo)劑會(huì)增加西地那非的清除。

體內(nèi)試驗(yàn)：健康志愿者同時(shí)服用本品50mg和西咪替丁(一種非特異性細(xì)胞色素P450抑制劑)800mg，導(dǎo)致血漿西地那非濃度增高56%。

當(dāng)單劑西地那非100mg與細(xì)胞色素P4503A4的特異性抑制劑紅霉素(500mg一日兩次，共5天達(dá)到穩(wěn)態(tài))合用時(shí)，西地那非的藥時(shí)曲線下面積(AUC)升高182%。此外，在健康男性志愿者進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，當(dāng)HIV蛋白酶抑制劑saquinavir(另一種CYP4503A4抑制劑)達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)(1200mg，一日三次)，服用單劑100mg西地那非則后者的Cmax提高140%，AUC增加210%。西地那非不影響saquinavir的藥代動(dòng)力學(xué)。酮康唑和伊曲康唑等更強(qiáng)效的CYP4503A4抑制劑，上述作用可能更大。臨床試驗(yàn)的人群數(shù)據(jù)亦表明，當(dāng)與CYP4503A4抑制劑(如酮康唑、紅霉素、西咪替丁)合用時(shí)，西地那非的清除率降低(見【用法用量】)。

在健康男性志愿者進(jìn)行的另一項(xiàng)研究中，當(dāng)HIV蛋白酶抑制劑retonavir(為CYP450的高效抑制劑)達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)(500mg，一日兩次)，單劑服用100mg西地那非則后者Cmax提高300%(4倍)，AUC增加1000%(11倍)。服藥24小時(shí)后，血漿西地那非濃度仍接近200ng/ml，而單用西地那非時(shí)僅約5ng/ml。這與retonavir對很多CYP450底物有顯著作用一致。本品不影響retonavir的藥代動(dòng)力學(xué)(見【用法用量】)。

雖然沒有研究西地那非與其他蛋白酶抑制劑合用后的相互作用，但可以預(yù)測合用后會(huì)提高西地那非的血漿濃度水平。

一項(xiàng)男性健康志愿者的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用穩(wěn)態(tài)劑量的西地那非(80mg，每日三次)與穩(wěn)態(tài)劑量的內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦(125mg，每日兩次，一種CYP3A4、CYP2C9的中等強(qiáng)度誘導(dǎo)劑，也可能是細(xì)胞色素P4502C19的中等強(qiáng)度誘導(dǎo)劑)時(shí)，西地那非AUC下降63%，西地那非Cmax下降55%。可以預(yù)測，同時(shí)服用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑如利福平會(huì)引起血漿西地那非水平更多地下降。

單劑抗酸藥(氫氧化鎂/氫氧化鋁)對本品的生物利用度沒有影響。

臨床試驗(yàn)中患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，CYP4502C9抑制劑(如甲苯磺丁脲,華法林)、CYP4502D6抑制劑(如選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑，三環(huán)抗抑郁藥)、噻嗪類藥物及噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣通道阻滯劑等，對西地那非的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響。袢利尿劑和保鉀利尿劑可使西地那非活性代謝產(chǎn)物(N－去甲基西地那非)的AUC增加62%，而非選擇性β－受體阻滯劑使其增加102%。這些對西地那非代謝產(chǎn)物的影響不會(huì)引起臨床變化。

西地那非對其他藥物的作用

體外實(shí)驗(yàn)：本品是一種細(xì)胞色素P4501A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4(IC₅₀＞150μM)的弱抑制劑。由于服用推薦劑量西地那非后其血漿峰濃度約為1μM，故西地那非不會(huì)改變這些同功酶作用底物的清除。

體內(nèi)試驗(yàn)：高血壓患者同時(shí)服用西地那非(100mg)和氨氯地平5mg或10mg，仰臥位收縮壓平均進(jìn)一步降低8mmHg，舒張壓平均進(jìn)一步降低7mmHg。

未發(fā)現(xiàn)經(jīng)CYP4502C9代謝的甲苯磺丁脲(250mg)和華法林(40mg)與西地那非有明顯的相互作用。

西地那非(50mg)不增加阿司匹林(150mg)所致的出血時(shí)間延長。

一項(xiàng)健康男性志愿者的研究表明：西地那非(100mg)不影響HIV 蛋白酶抑制劑saquinavir和ritonavir 穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)，后兩者都是CYP4503A4的底物。

穩(wěn)態(tài)劑量的西地那非(80mg，每日三次)引起波生坦(125mg，每日兩次)的AUC增加50%，Cmax提高42%。

*合并服用硝酸甘油時(shí)西地那非對血壓的影響 *

健康志愿者單劑量口服西地那非100mg的藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)表明，24h后血漿中西地那非的含量約為2ng/mL(峰濃度約為440ng/mL)。

對于年齡大于65歲，肝損害(如肝硬化)，嚴(yán)重腎損害(清除率＜30mL/min)，同時(shí)服用紅霉素或CYP3A4強(qiáng)抑制劑的患者，服用24h后血漿中西地那非的含量較健康志愿者高3-8倍。盡管24h后血漿中西地那非的含量遠(yuǎn)低于峰濃度，同時(shí)服用硝酸鹽類的安全性尚未可知。

同時(shí)服用α受體阻斷劑時(shí)西地那非對血壓的影響

三項(xiàng)雙盲、安慰劑對照，隨機(jī)，雙交叉試驗(yàn)評估了西地那非與一種α腎上腺素能阻滯劑——多沙唑嗪的相互作用。

研究1：西地那非和多沙唑嗪

一項(xiàng)雙周期交叉單劑量口服100mg西地那非或安慰劑的試驗(yàn)納入4名患良性前列腺增生的健康男性。受試者至少連續(xù)14天服用多沙唑嗪，之后同時(shí)服用100mg西地那非或安慰劑。

綜合這4名受試者的數(shù)據(jù)(詳見下表)，西地那非的劑量減至25mg。之后，17名受試者服用25mg西地那非或安慰劑并同時(shí)服用多沙唑嗪4mg(15名)或8mg(2名)。受試者平均年齡為66.5歲。

17名服用25mg西地那非或安慰劑的受試者，扣除安慰劑后收縮壓基線(95%CI)平均最大降低值如下：

同時(shí)服用25mg西地那非或安慰劑加多沙唑嗪的受試者，直立收縮壓相對基線的平均變化值如圖1所示。

圖1平均直立收縮壓的基線值變化

給西地那非或安慰劑前或給藥后15min、30min、45min、1、1.5、2、2.5、3、4、6和8h測量血壓。極端值定義為有一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的直立收縮壓＜85mmHg或直立收縮壓較基線降低＞30mmHg。服用25mg西地那非的受試者的直立收縮壓均不低于85mmHg。該組未見與血壓相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的報(bào)告。

該試驗(yàn)第一部分服用100mg西地那非的4名受試者，有一例與血壓相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件(服藥35分鐘后出現(xiàn)體位性低血壓并持續(xù)8小時(shí))，兩例可能與血壓相關(guān)的輕度不良反應(yīng)(服藥后1小時(shí)出現(xiàn)頭暈、頭痛及疲勞，服藥后4小時(shí)出現(xiàn)頭暈、頭昏目眩、惡心)。

未有暈厥報(bào)告。4名受試者臥位和直立收縮壓的平均最大基線降低值分別是14.8mmHg and 21.5mmHg。其中有2名的直立收縮壓＜85mmHg，1名是低基線直立收縮壓，另1名是基線直立性低血壓。

研究2：西地那非和多沙唑嗪

一項(xiàng)雙周期交叉單劑量口服50mg西地那非或安慰劑的試驗(yàn)納入20名患良性前列腺增生的健康男性。受試者至少連續(xù)14天服用多沙唑嗪，之后同時(shí)服用50mg西地那非或安慰劑。多沙唑嗪劑量為4mg(17名)或8mg(3名)。受試者平均年齡為63.9歲。

20名受試者服用50mg西地那非，但只有19名服用安慰劑。一名患者因?yàn)槌霈F(xiàn)低血壓不良事件的終止了試驗(yàn)，該患者在試驗(yàn)期間服用了一種強(qiáng)力擴(kuò)血管劑米諾地爾。

19名服用西地那非或安慰劑的受試者，扣除安慰劑后收縮壓基線(95%CI)平均最大降低值如下：

同時(shí)服用50mg西地那非或安慰劑加多沙唑嗪的受試者，直立收縮壓相對基線的平均變化值如圖2所示。

血壓測量的時(shí)間點(diǎn)與多沙唑嗪的第一個(gè)試驗(yàn)一致。有2名受試者的直立收縮壓＜85mmHg。這2名受試者被報(bào)告發(fā)生中度不良反應(yīng)事件，服用50mg西地那非1小時(shí)后出現(xiàn)低血壓，約7.5小時(shí)緩解。

有1名受試者服用50mg西地那非后直立收縮壓的基線降低值＞30mmHg，另1名受試者服用50mg西地那非或安慰劑后直立收縮壓的基線降低值均＞30mmHg。未見與血壓可能相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告。沒有暈厥報(bào)告。

研究3：西地那非和多沙唑嗪

一項(xiàng)三周期交叉單劑量口服100mg西地那非或安慰劑的試驗(yàn)納入20名患良性前列腺增生的健康男性。第一周期試驗(yàn)，受試者至少連續(xù)14天服用多沙唑嗪(開放式標(biāo)簽)，之后同時(shí)服用50mg單劑量西地那非及多沙唑嗪。

如果受試者未能完成第一劑量周期則終止試驗(yàn)。如果受試者順利完成之前的多沙唑嗪相互作用試驗(yàn)且未出現(xiàn)明顯血液動(dòng)力學(xué)不良事件則跳過劑量第一周期。

劑量第一周期后服用多沙唑嗪至少7天，之后服用100mg西地那非或安慰劑并同時(shí)服用多沙唑嗪4mg(14名)或8mg(6名)。受試者平均年齡為66.4歲。

共篩選25名受試者。在第一周期研究時(shí)終止2名，1名未通過劑量預(yù)篩選試驗(yàn)，另1名在服用50mg西地那非30分鐘后出現(xiàn)中等不良反應(yīng)事件—癥狀性低血壓。

最終參與試驗(yàn)的20名受試者，其中13名順利完成第一周期試驗(yàn)，7名順利完成之前的多沙唑嗪試驗(yàn)(使用50mg的西地那非)。

20名服用100mg西地那非或安慰劑的受試者，扣除安慰劑后收縮壓基線(95%CI)平均最大降低值如下：

同時(shí)服用100mg西地那非或安慰劑加多沙唑嗪的受試者，直立收縮壓相對基線的平均變化值如圖3所示。

血壓測量的時(shí)間點(diǎn)與多沙唑嗪的前述試驗(yàn)一致。有3名受試者的直立收縮壓＜85mmHg。這3名受試者均在服用100mg西地那非后出現(xiàn)輕度不良事件，在直立收縮壓降低的同時(shí)伴隨血管擴(kuò)張和頭暈?zāi)垦！?

有4名受試者服用100mg西地那非后直立收縮壓的基線降低值＞30mmHg，1名受試者服用安慰劑后直立收縮壓的基線降低值＞30mmHg，1名受試者服用100mg西地那非或安慰劑后直立收縮壓的基線降低值均＞30mmHg。

未見與血壓可能相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告，有1名報(bào)告服用50及100mg西地那非時(shí)均出現(xiàn)中等程度的血管擴(kuò)張。沒有暈厥報(bào)告。

與抗高血壓藥同時(shí)服用時(shí)西地那非對血壓的影響

西地那非100mg與氨氯地平5mg或10mg一起口服，對高血壓患者，臥位收縮壓和舒張壓平均降低8mmHg和7mmHg。

與酒精同時(shí)服用時(shí)西地那非對血壓的影響

50mg西地那非不影響酒精(0.5/kg)對健康志愿者(平均最大血液酒精含量為0.08%)的降壓作用。

酒精單用時(shí)收縮壓最大降低17.4mmHg，而與西地那非合用時(shí)最大降低18.5mmHg。酒精單用時(shí)舒張壓最大降低11.1mmHg，而與西地那非合用時(shí)最大降低17.2mmHg。未見體位性頭暈或直立性低血壓的報(bào)告。該試驗(yàn)未考察西地那非最大推薦劑量100mg。

藥理作用

本品是治療勃起功能障礙的口服藥物。它是西地那非的枸櫞酸鹽，一種環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)特異的5型磷酸二酯酶(PDE5)的選擇性抑制劑。

作用機(jī)制

陰莖勃起的生理機(jī)制涉及性刺激過程中陰莖海綿體內(nèi)一氧化氮(NO)的釋放。NO激活鳥苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平增高，使得海綿體內(nèi)平滑肌松弛，血液流入。

西地那非對離體人海綿體無直接松弛作用，但能夠通過抑制海綿體內(nèi)分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)來增強(qiáng)一氧化氮(NO)的作用。

當(dāng)性刺激引起局部NO釋放時(shí)，西地那非抑制PDE5可增加海綿體內(nèi)cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海綿體。在沒有性刺激時(shí)，推薦劑量的西地那非不起作用。

體外實(shí)驗(yàn)顯示西地那非對PDE5具有選擇性。它對PDE5的作用遠(yuǎn)較對其他已知的磷酸二酯酶強(qiáng)(是對PDE₆作用的10倍、是對PDE₁作用的80多倍、對PDE₂、PDE₃、PDE₄、PDE₇、PDE₈、PDE₉、PDE₁₀、PDE₁₁作用的700多倍)。

西地那非對PDE₅的選擇性大約為對PDE₃的4000倍，由于后者與心肌收縮力的控制有關(guān)，故該特點(diǎn)有重要的意義。西地那非對PDE5的作用約是對PDE₆作用的10倍。PDE₆是存在于視網(wǎng)膜中的一種酶。西地那非對PDE₆的選擇性相對較低是它在高劑量或高血漿濃度時(shí)出現(xiàn)色覺異常的原因。

除人海綿體平滑肌外，在血小板、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、大腦、心臟、肝臟、腎臟、肺、脾臟、前列腺、膀胱、睪丸、精囊內(nèi)也發(fā)現(xiàn)PDE5存在。

西地那非對這些組織中PDE₅的抑制，可能是其增強(qiáng)一氧化氮的抗血小板聚集作用(體外實(shí)驗(yàn))、抑制血小板血栓形成(體內(nèi)實(shí)驗(yàn))以及舒張外周動(dòng)靜脈(體內(nèi)實(shí)驗(yàn))的基礎(chǔ)。

西地那非對勃起反應(yīng)的作用：對器質(zhì)性或心理性勃起功能障礙患者進(jìn)行的8個(gè)雙盲、安慰劑交叉對照試驗(yàn)中，經(jīng)硬度計(jì)測量勃起硬度和持續(xù)時(shí)間發(fā)現(xiàn)：服用西地那非后，性刺激引起的勃起較安慰劑組有改善。

大多數(shù)試驗(yàn)在服藥后約60分鐘評估西地那非的藥效。經(jīng)硬度計(jì)測量發(fā)現(xiàn)，勃起反應(yīng)一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強(qiáng)。一項(xiàng)測定藥效持續(xù)時(shí)間的試驗(yàn)顯示，藥效可持續(xù)至4小時(shí)，但反應(yīng)較2小時(shí)時(shí)弱。

西地那非對血壓的影響：健康男性志愿者單劑口服西地那非100毫克，導(dǎo)致臥位血壓下降(平均最大降幅8.3/5.3mmHg)。

服藥后1-2小時(shí)血壓下降最明顯，服藥后8小時(shí)則與安慰劑組無差別。25mg、50mg或100mg西地那非對血壓的影響相似，故這一作用與藥物劑量和血藥濃度無關(guān)。在同時(shí)服用硝酸酯類藥物的患者這種作用更大(見【禁忌】)。

西地那非對心臟參數(shù)的影響

正常男性志愿者單劑口服本品至100毫克，未發(fā)生有臨床意義的心電圖改變。

相關(guān)的研究提供了西地那非對心輸出量影響的資料。在一個(gè)小規(guī)模的開放性、非對照前期試驗(yàn)中，8位穩(wěn)定性缺血性心臟病患者在Swan-Ganz導(dǎo)管監(jiān)測下，分4次靜脈注射了總量為40毫克的西地那非。該試驗(yàn)結(jié)果見表3。

靜息狀態(tài)下，患者的收縮和舒張血壓較基線時(shí)分別下降了7%和10%。靜息右心房壓、肺動(dòng)脈壓、肺動(dòng)脈楔壓和心輸出量分別平均下降28%、28%、20%和7%。盡管此靜脈注射劑量下的血藥濃度較健康男性志愿者單劑口服100毫克西地那非的平均峰值血藥濃度高2～5倍，但上述患者運(yùn)動(dòng)時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)答仍存在。

在一項(xiàng)雙盲試驗(yàn)中，144例未接受長期口服硝酸鹽治療的勃起功能障礙伴運(yùn)動(dòng)限制性慢性心絞痛患者在進(jìn)行運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)前1小時(shí)隨機(jī)給與單劑量安慰劑或100mg西地那非。

主要終點(diǎn)指標(biāo)為可評價(jià)人群中限制性心絞痛發(fā)作的時(shí)間。西地那非組(N=70)和安慰組的限制性心絞痛平均發(fā)作時(shí)間(通過基線調(diào)整)分別為423.6秒和403.7秒。這一結(jié)果證明西地那非對于主要終點(diǎn)的影響統(tǒng)計(jì)學(xué)上不劣于安慰劑。

西地那非對視覺的影響：單劑口服100毫克和200毫克藥物后，經(jīng)Farnsworth-Munsell-100色調(diào)檢查發(fā)現(xiàn)有一過性藍(lán)/綠顏色辨別異常，其發(fā)生與劑量相關(guān)；峰效應(yīng)時(shí)間接近血藥濃度峰值時(shí)間。

這一現(xiàn)象與該藥物對PDE6的抑制作用一致。PDE6參與視網(wǎng)膜中的光傳導(dǎo)。研究表明，服用2倍于最大推薦劑量的藥物時(shí)，本品對視力、眼壓和視乳頭大小無影響。

西地那非對精子的影響：健康志愿者口服100mg西地那非后對精子死亡率和形態(tài)學(xué)均無影響。